Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol, substancja czynna produktu leczniczego Explemed (dostępnego w dawkach 10 mg, 15 mg i 30 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpsychotyczne (kod ATC: N05AX12). Charakteryzuje się unikalnym profilem farmakodynamicznym, który wyjaśnia jego skuteczność w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I.¹

Mechanizm działania

Skuteczność terapeutyczna arypiprazolu opiera się na złożonym mechanizmie działania obejmującym kilka układów receptorowych. Uważa się, że jego skuteczność w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika przede wszystkim ze skojarzonego działania na receptory:²

• częściowo agonistycznego w stosunku do receptora dopaminowego D2
• częściowo agonistycznego w stosunku do receptora serotoninowego 5HT1A
• antagonistycznego w stosunku do receptora serotoninowego 5HT2A

W badaniach na modelach zwierzęcych potwierdzono dualistyczny charakter działania arypiprazolu. Antagonistyczne właściwości substancji wykazano na modelach hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne potwierdzono na modelach hipoaktywności dopaminergicznej.³

Badania in vitro wykazały, że arypiprazol charakteryzuje się zróżnicowanym powinowactwem do różnych typów receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5HT1A i 5HT2A
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2C i 5HT7, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H1
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych

Ta złożona interakcja z różnymi podtypami receptorów, wykraczająca poza układ dopaminergiczny i serotoninergiczny, pozwala wyjaśnić wielokierunkowe działanie kliniczne arypiprazolu.⁴

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej potwierdziły, że arypiprazol w dawkach od 0,5 mg do 30 mg podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie.⁵

Skuteczność kliniczna w schizofrenii u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Trzy krótkoterminowe badania (trwające 4-6 tygodni) z kontrolą placebo, przeprowadzone z udziałem 1228 dorosłych pacjentów z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii, wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.⁶

W badaniach długoterminowych wykazano, że arypiprazol jest skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej u pacjentów, którzy początkowo dobrze zareagowali na leczenie. W 52-tygodniowym badaniu porównawczym z haloperydolem, odsetek pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią na leczenie był podobny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Co istotne, badanie ukończyła znacząco większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%).⁷

Ocena w drugorzędowych miernikach skuteczności, w tym w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) oraz w skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wykazała istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁸

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dorosłych pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią wykazano, że arypiprazol znacząco zmniejsza częstość nawrotów choroby – wystąpiły one u 34% pacjentów w grupie leczonej arypiprazolem w porównaniu do 57% w grupie otrzymującej placebo.⁹

Wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne

Jedną z istotnych zalet arypiprazolu, potwierdzonych w badaniach klinicznych, jest minimalne ryzyko przyrostu masy ciała. W 26-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównującym arypiprazol z olanzapiną u 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, znacząco mniej pacjentów w grupie arypiprazolu wykazało przyrost masy ciała ≥7% względem wartości wyjściowej (13% pacjentów) w porównaniu z olanzapiną (33% pacjentów).¹⁰

Zbiorcza analiza wyników kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w parametrach lipidowych, takich jak:

• Cholesterol całkowity
• Triglicerydy
• Cholesterol HDL (frakcja lipoprotein o dużej gęstości)
• Cholesterol LDL (frakcja lipoprotein o małej gęstości)

Ta korzystna charakterystyka metaboliczna stanowi ważną zaletę w długoterminowej terapii przeciwpsychotycznej.¹¹

Wpływ na stężenie prolaktyny

Ocena stężenia prolaktyny przeprowadzona podczas wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem różnych dawek arypiprazolu (n=28 242) wykazała, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna z częstością w grupie placebo (0,2%). U pacjentów przyjmujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania 34 dni.¹²

Co ciekawe, zaobserwowano również przypadki hipoprolaktynemii (obniżenia stężenia prolaktyny) – częstość tego zjawiska u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. W przypadku hipoprolaktynemii mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania 194 dni.¹³

Skuteczność w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Dwa 3-tygodniowe badania z kontrolą placebo, ze zmienną dawką, przeprowadzone u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, wykazały, że arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania te obejmowały zróżnicowaną populację pacjentów – zarówno z objawami psychotycznymi, jak i bez nich, oraz pacjentów z szybką zmianą fazy (rapid-cycling) lub bez niej.¹⁴

W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu badania. Efekt terapeutyczny w 12. tygodniu był porównywalny z litem lub haloperydolem. Istotne jest również, że w 12. tygodniu arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.¹⁵

Wykazano również skuteczność arypiprazolu jako terapii dodanej u pacjentów, którzy nie reagowali w pełni na monoterapię litem lub walproinianem. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, dołączenie arypiprazolu do dotychczasowego leczenia skuteczniej redukowało objawy maniakalne niż monoterapia litem lub walproinianem.¹⁶

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej została potwierdzona w 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (przedłużonym o 74 tygodnie). U pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję podczas terapii arypiprazolem, lek ten był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby, zwłaszcza nawrotom epizodów maniakalnych.¹⁷

Skuteczność terapii skojarzonej w chorobie afektywnej dwubiegunowej

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (wynik w skalach Y-MRS i MADRS ≤12) podczas stosowania arypiprazolu (10-30 mg/dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni, terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, zmniejszając ryzyko o 46% (współczynnik ryzyka 0,54). Szczególnie wyraźną przewagę odnotowano w zapobieganiu nawrotom manii, gdzie ryzyko zostało zmniejszone o 65% (współczynnik ryzyka 0,35).¹⁸

Terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała również przewagę nad placebo w ocenie drugorządowego punktu końcowego – skali ogólnego wrażenia klinicznego w wersji dla choroby afektywnej dwubiegunowej (CGI-BP) w zakresie nasilenia objawów maniakalnych.¹⁹

W tym badaniu pacjenci byli początkowo przydzielani przez badaczy do monoterapii litem lub walproinianem w celu oceny częściowego braku odpowiedzi. Następnie pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni z zastosowaniem kombinacji arypiprazolu i wcześniej stosowanego stabilizatora nastroju. Po osiągnięciu stabilizacji, pacjentów losowo przydzielano do grup kontynuujących terapię skojarzoną z arypiprazolem lub placebo i tym samym stabilizatorem nastroju.²⁰

W fazie randomizowanej analizowano cztery podgrupy stosujące różne stabilizatory nastroju. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju wynosiły:

Powyższe dane wskazują na szczególną skuteczność skojarzenia arypiprazolu z litem w porównaniu do placebo z litem.²¹

Skuteczność u dzieci i młodzieży ze schizofrenią

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 pacjentów w wieku 13-17 lat z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Lek wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo w redukcji objawów psychotycznych. Analiza podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat, stanowiących 74% badanej populacji, wykazała utrzymywanie się efektu terapeutycznego przez 26 tygodni w badaniu prowadzonym metodą próby otwartej.²²

W długoterminowym badaniu podtrzymującym trwającym 60-89 tygodni, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z placebo u młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat), stwierdzono statystycznie znamienną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych: 19,39% w grupie arypiprazolu wobec 37,5% w grupie placebo. Współczynnik ryzyka (HR) dla całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności 0,242-0,879).²³

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała następujące wyniki:

• Uczestnicy w wieku 13-14 lat: współczynnik ryzyka 0,495 (95% CI: 0,151-1,628)
• Uczestnicy w wieku 15-17 lat: współczynnik ryzyka 0,454 (95% CI: 0,242-0,879)

Choć ocena w grupie młodszych uczestników (13-14 lat) nie była wystarczająco precyzyjna ze względu na małą liczebność (arypiprazol n=29, placebo n=12), to w grupie starszych uczestników (15-17 lat, arypiprazol n=69, placebo n=36) można było jednoznacznie potwierdzić skuteczność leczenia.²⁴

Skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży została potwierdzona w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku 10-17 lat. Pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez, oraz mieli wyjściowy wynik ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS). Wśród pacjentów włączonych do analizy skuteczności, u 139 stwierdzono współwystępowanie ADHD.²⁵

Wyniki badania wykazały, że arypiprazol skuteczniej niż placebo redukował nasilenie objawów w skali Y-MRS zarówno w 4., jak i w 12. tygodniu terapii. Co istotne, przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD niż u pacjentów bez tego zaburzenia, gdzie różnica względem placebo nie była znacząca.²⁶

Najczęstsze zdarzenia niepożądane odnotowane podczas leczenia wśród pacjentów otrzymujących arypiprazol w dawce 30 mg to:

• Zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)
• Senność (27,3%)
• Ból głowy (23,2%)
• Nudności (14,1%)

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w grupie arypiprazolu, w porównaniu do 0,98 kg w grupie placebo.²⁷

Skuteczność w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat oceniano w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. W pierwszym badaniu stosowano zmienną dawkę (2-15 mg/dobę), a w drugim stałe dawki (5 mg, 10 mg lub 15 mg/dobę).²⁸

W obu badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, zwiększając po tygodniu do 5 mg/dobę, a następnie w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Większość uczestników (ponad 75%) była w wieku poniżej 13 lat.²⁹

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Należy jednak zauważyć, że kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało jednoznacznie ustalone.³⁰

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. W badaniach tych u pacjentów leczonych arypiprazolem często obserwowano niskie stężenie prolaktyny – występowało ono u 58,7% dziewcząt (<3 ng/ml) i 86,6% chłopców (<2 ng/ml). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.<sup data-drug="Explemed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52- tygodni. W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i u chłopców (31

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po 13-26 tygodniach stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią byli losowo przydzielani do grupy kontynuującej leczenie arypiprazolem lub otrzymującej placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo; współczynnik ryzyka nawrotu (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, choć różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej.³²

W fazie stabilizacji średni przyrost masy ciała wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6,5%.³³

Skuteczność w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Pierwsze, 8-tygodniowe badanie randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, objęło 99 pacjentów w grupie arypiprazolu i 44 w grupie placebo. Stosowano stałe dawki zależne od masy ciała (5-20 mg/dobę) z dawką początkową 2 mg. Pacjenci byli w wieku 7-17 lat i przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS).³⁴

Grupa pacjentów otrzymująca arypiprazol wykazała poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8. tygodniu leczenia:

• 13,35 punktów w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg)
• 16,94 punktów w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg)
• 7,09 punktów w grupie otrzymującej placebo

Powyższe wyniki wskazują na przewagę arypiprazolu nad placebo w redukcji nasilenia tików.³⁵

Drugie badanie, przeprowadzone w Korei Południowej, to 10-tygodniowe randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, w którym oceniano zmienne dawki arypiprazolu (2-20 mg/dobę) z dawką początkową 2 mg. Badanie objęło 32 pacjentów w grupie arypiprazolu i 29 w grupie placebo, w wieku 6-18 lat, ze średnim wyjściowym wynikiem 29 punktów w skali TTS-YGTSS.³⁶

W tym badaniu pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazali poprawę o 14,97 punktów na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10. tygodniu, w porównaniu do poprawy o 9,62 punktów w grupie placebo.³⁷

Pomimo uzyskanych wyników, w obu badaniach krótkoterminowych nie określono jednoznacznie klinicznego znaczenia obserwowanych efektów, biorąc pod uwagę stosunek korzyści terapeutycznych do efektu placebo oraz niepewny wpływ na funkcjonowanie psychospołeczne pacjentów. Ponadto, brakuje danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.³⁸

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁹