Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Explemed 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Explemed

Dane przedkliniczne dotyczące arypiprazolu, substancji czynnej produktu leczniczego Explemed, pochodzą z kompleksowych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Analizy te nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Istotne działania toksyczne obserwowano jedynie po podaniu dawek lub przy ekspozycji znacznie przekraczających maksymalne wartości stosowane u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie kliniczne tych obserwacji.² Kluczowe obserwacje toksykologiczne obejmowały:

• Wpływ na nadnercza – u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach 20-60 mg/kg mc./dobę stwierdzono zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, manifestujący się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał rakotwórczy

W badaniach długoterminowych zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków i raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc./dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi przy stosowaniu zalecanej dawki.⁵

Kamica żółciowa

U małp, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 mg/kg mc./dobę do 125 mg/kg mc./dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Był to efekt odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16 do 81 razy wyższa przy przeliczeniu mg/m² powierzchni ciała.⁶

Warto podkreślić, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania. Stężenie to jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁷

Badania na osobnikach młodocianych

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie wykazano dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój.⁸

Genotoksyczność

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych.⁹

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach wpływu arypiprazolu na reprodukcję nie stwierdzono zaburzeń płodności.¹⁰ Zaobserwowano natomiast:

• Toksyczny wpływ na rozwój – w tym zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości oraz możliwy wpływ teratogenny u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC).¹¹
• Efekty u królików – podobne działania teratogenne obserwowano u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi.¹²
• Wpływ na samice ciężarne – toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój płodu.¹³