Właściwości farmakokinetyczne rywastygminy w postaci systemu transdermalnego (plastra)

Rywastygmina w postaci systemu transdermalnego (plastra) wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który różni się od postaci doustnej. Plaster Evertas 13,3 mg/24 h uwalnia kontrolowaną dawkę 13,3 mg rywastygminy przez okres 24 godzin z systemu transdermalnego o powierzchni 12,8 cm², zawierającego 19,2 mg substancji czynnej.¹

Wchłanianie

Rywastygmina z systemu transdermalnego wchłania się powoli. Pierwsze wykrywalne stężenia w osoczu pojawiają się z opóźnieniem wynoszącym 0,5-1 godziny po aplikacji pierwszej dawki. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 10-16 godzinach od aplikacji, po czym następuje powolne zmniejszanie się stężenia przez pozostałą część 24-godzinnego okresu stosowania.²

W przypadku wielokrotnego stosowania plastrów (w stanie stacjonarnym), po zmianie plastra na nowy obserwuje się charakterystyczny profil farmakokinetyczny: stężenie leku w osoczu początkowo wolno się zmniejsza przez około 40 minut, do momentu gdy wchłanianie substancji z nowo aplikowanego plastra przewyższa szybkość jej wydalania. Następnie stężenie w osoczu ponownie wzrasta, osiągając kolejny szczyt po około 8 godzinach.³

Istotną zaletą postaci przezskórnej jest to, że w stanie stacjonarnym minimalne stężenia stanowią około 50% stężeń maksymalnych, co znacząco różni się od podania doustnego, gdzie stężenia między kolejnymi dawkami zmniejszają się praktycznie do zera.⁴

Narażenie na rywastygminę (Cmax i AUC) zwiększa się ponadproporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki. Przy zwiększeniu dawki z 4,6 mg/24 h do 9,5 mg/24 h i do 13,3 mg/24 h, narażenie wzrasta odpowiednio o czynnik 2,6 i 4,9.⁵

Wskaźnik fluktuacji (FI, ang. Fluctuation Index), który mierzy względną różnicę między największymi i najmniejszymi stężeniami w osoczu, wynosi 0,72 dla rywastygminy 13,3 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego, co wskazuje na znacznie mniejsze wahania stężeń w porównaniu z postacią doustną (FI=4,15 dla dawki 12 mg/dobę).⁶

Należy podkreślić, że dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/24 h) nie może być bezpośrednio porównywana do ilości (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego po 24 godzinach.⁷

Zmienność parametrów farmakokinetycznych

Zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych rywastygminy jest znacznie mniejsza po zastosowaniu plastra niż po podaniu doustnym. Zmienność po podaniu pojedynczej dawki (znormalizowanej do dawki/kg mc.) wynosiła 43% (Cmax) i 49% (AUC0-24 h) przy stosowaniu plastra, w porównaniu do odpowiednio 74% i 103% po podaniu postaci doustnej.⁸

W stanie stacjonarnym u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego, międzyosobnicza zmienność wynosiła co najwyżej 45% (Cmax) i 43% (AUC0-24 h) po zastosowaniu systemu transdermalnego, oraz odpowiednio 71% i 73% po podaniu postaci doustnej.⁹

Wpływ masy ciała na parametry farmakokinetyczne

U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego stwierdzono wyraźny związek między narażeniem na substancję czynną w stanie stacjonarnym (rywastygmina i metabolit NAP226-90) a masą ciała. W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg:¹⁰

• U pacjenta z masą ciała 35 kg stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym będzie około dwukrotnie większe¹¹
• U pacjenta z masą ciała 100 kg stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym będzie w przybliżeniu o połowę mniejsze¹²

Wpływ masy ciała na narażenie na substancję czynną wskazuje na potrzebę zachowania szczególnej uwagi podczas zwiększania dawki leku u pacjentów z małą masą ciała.¹³

Wpływ miejsca aplikacji plastra

Miejsce aplikacji plastra ma znaczący wpływ na biodostępność rywastygminy. Pole pod krzywą (AUC∞) rywastygminy (i metabolitu NAP226-90) było największe, gdy plaster naklejano na:¹⁴

• Skórę górnej części pleców
• Skórę klatki piersiowej
• Skórę górnej części ramienia

Biodostępność była o 20-30% mniejsza, gdy plaster naklejano na skórę brzucha lub uda.¹⁵

Nie obserwowano istotnej kumulacji rywastygminy ani metabolitu NAP226-90 w osoczu pacjentów z chorobą Alzheimera podczas stosowania plastrów, choć stężenia w osoczu w drugim dniu leczenia były nieco większe niż w pierwszym dniu.¹⁶

Dystrybucja

Rywastygmina charakteryzuje się następującymi właściwościami dystrybucji:¹⁷

• Wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza (około 40%)
• Łatwo przenika przez barierę krew-mózg
• Pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg

Metabolizm

Rywastygmina jest szybko i intensywnie metabolizowana, a okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 3,4 godziny po zdjęciu plastra. Mechanizm eliminacji jest ograniczony tempem wchłaniania (model farmakokinetyki typu „flip-flop”), co tłumaczy dłuższy okres półtrwania po zastosowaniu systemu transdermalnego (3,4 h) w porównaniu z podaniem doustnym lub dożylnym (1,4 do 1,7 h).¹⁸

Metabolizm rywastygminy zachodzi głównie przez hydrolizę przy udziale cholinesterazy, prowadząc do powstania metabolitu NAP226-90, który in vitro wykazuje minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinesterazy (<10%).¹⁹

Na podstawie badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450, takie jak: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6.²⁰ Główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy, co potwierdziły badania in vitro oraz badania na zwierzętach.²¹

Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosi około 130 l/h po podaniu dawki dożylnej 0,2 mg i ulega zmniejszeniu do 70 l/h po podaniu dawki dożylnej 2,7 mg. Jest to zgodne z nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetyką rywastygminy, związaną z nasyceniem jej wydalania.²²

Stosunek AUC∞ metabolitu do związku macierzystego wynosił około 0,7 po nalepieniu systemu transdermalnego, w porównaniu do 3,5 po podaniu doustnym. To wskazuje na znacznie mniejszy metabolizm rywastygminy po podaniu przezskórnym niż po podaniu doustnym.²³ Po nalepieniu systemu transdermalnego tworzy się mniej metabolitu NAP226-90, prawdopodobnie ze względu na brak efektu pierwszego przejścia w wątrobie, który występuje przy podaniu doustnym.²⁴

Eliminacja

Po nalepieniu systemu transdermalnego, śladowe ilości rywastygminy w postaci niezmienionej są obecne w moczu. Główną drogą eliminacji jest wydalanie nerkowe metabolitów.²⁵

Po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej 14C, wydalanie z moczem jest szybkie i niemal całkowite (>90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem.²⁶

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę.²⁷

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Wiek nie wpływa na ekspozycję na działanie rywastygminy u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą w postaci systemów transdermalnych.²⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem rywastygminy w postaci systemów transdermalnych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁹ Natomiast po podaniu doustnym zaobserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce:

• Stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych³⁰
• Pole AUC rywastygminy było ponad dwukrotnie większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych³¹
• Średni klirens rywastygminy po podaniu pojedynczej dawki doustnej 3 mg lub 6 mg był o około 46-63% mniejszy u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (n=10, wynik 5-12 w skali Childa-Pugha, potwierdzony biopsją) niż u osób zdrowych (n=10)³²

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem rywastygminy w postaci systemów transdermalnych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.³³ Analiza populacyjna wykazała jednak, że klirens kreatyniny nie ma wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy lub jej metabolitu w stanie stacjonarnym.³⁴

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowywania dawki rywastygminy.³⁵