Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Evertas

Dane przedkliniczne na temat bezpieczeństwa stosowania rywastygminy zawartej w produkcie Evertas pochodzą z licznych badań na różnych gatunkach zwierząt oraz testów laboratoryjnych. Oceniano zarówno potencjalną toksyczność ogólnoustrojową, jak i miejscową, a także właściwości mutagenne i rakotwórcze substancji czynnej.¹

Badania toksyczności ogólnoustrojowej i narządowej

W badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek rywastygminy podawanej doustnie oraz miejscowo przeprowadzonych na myszach, szczurach, królikach, psach i miniaturowych świniach zaobserwowano jedynie efekty związane z nasilonym działaniem farmakologicznym substancji. Nie wykazano toksyczności ukierunkowanej na konkretne narządy. Należy podkreślić, że możliwość podawania zarówno doustnych, jak i miejscowych dawek leku w modelach zwierzęcych była ograniczona ze względu na wrażliwość zastosowanych modeli doświadczalnych.²

Ocena potencjału genotoksycznego

Przeprowadzone standardowe badania in vitro oraz in vivo nie wykazały właściwości mutagennych rywastygminy. Jedynym wyjątkiem był test aberracji chromosomalnych przeprowadzony na ludzkich limfocytach obwodowych, w którym zaobserwowano działanie mutagenne przy ekspozycji 104-krotnie przekraczającej przewidywane narażenie kliniczne. Istotne jest, że wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były ujemne. Dodatkowo, główny metabolit rywastygminy – NAP226-90 – również nie wykazywał działania genotoksycznego w przeprowadzonych badaniach.³

Ocena potencjału rakotwórczego

Podczas badań kancerogenności, w których rywastygminę podawano doustnie i miejscowo myszom oraz doustnie szczurom w maksymalnych tolerowanych dawkach, nie stwierdzono dowodów na rakotwórcze działanie substancji czynnej. Ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity w tych badaniach była zbliżona do ekspozycji osiąganej u ludzi po zastosowaniu największych dawek rywastygminy w kapsułkach oraz w postaci systemów transdermalnych.⁴

Toksyczność reprodukcyjna i teratogenność

Badania przedkliniczne wykazały, że rywastygmina przenika przez łożysko oraz do mleka u zwierząt. W badaniach z doustnym podaniem rywastygminy ciężarnym samicom szczurów i królików nie zaobserwowano działania teratogennego substancji czynnej. Dodatkowo, w badaniach z doustnym podaniem rywastygminy samcom i samicom szczurów nie stwierdzono szkodliwego wpływu substancji na płodność ani zdolności reprodukcyjne zwierząt, zarówno w pokoleniu rodziców, jak i ich potomstwa.⁵ Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono specjalnych badań z przezskórną postacią rywastygminy u ciężarnych samic zwierząt.⁶

Miejscowe działania niepożądane

W badaniach oceniających tolerancję miejscową systemów transdermalnych zawierających rywastygminę nie wykazano właściwości fototoksycznych ani uczulających. Jednakże w innych badaniach toksycznego wpływu na skórę odnotowano łagodne działanie drażniące na skórę zwierząt laboratoryjnych, w tym również osobników z grupy kontrolnej. Obserwacje te mogą sugerować możliwość wywoływania łagodnego rumienia skóry u pacjentów stosujących rywastygminę w postaci systemów transdermalnych.⁷

W badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano łagodne podrażnienia oczu i śluzówek wywołane przez rywastygminę. Z tego powodu pacjenci stosujący produkt Evertas oraz ich opiekunowie powinni unikać dotykania oczu po kontakcie z plastrem.⁸