Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Esomeprazol, jako inhibitor pompy protonowej (IPP), może wchodzić w różnorodne interakcje z innymi produktami leczniczymi, wpływając na ich farmakokinetykę i farmakodynamikę. Interakcje te wynikają głównie z dwóch mechanizmów: zmian pH soku żołądkowego oraz hamowania aktywności enzymów cytochromu P450, zwłaszcza CYP2C19.¹

Wpływ esomeprazolu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Inhibitory proteaz wykazują znaczące interakcje z esomeprazolem. Obserwowano przypadki interakcji z lekami przeciwwirusowymi, których mechanizm związany jest ze zmianą pH żołądkowego oraz hamowaniem aktywności CYP2C19. Szczególnie ważne jest to w przypadku atazanawiru i nelfinawiru.²

U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) z atazanawirem (300 mg) i rytonawirem (100 mg) powodowało znaczące zmniejszenie ekspozycji na atazanawir (o około 75% w zakresie AUC, Cmax i Cmin). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało tego efektu.³

Podobnie, jednoczesne podawanie omeprazolu (20 mg na dobę) z atazanawirem (400 mg) i rytonawirem (100 mg) powodowało zmniejszenie ekspozycji na atazanawir o około 30% w porównaniu z ekspozycją po podaniu atazanawiru (300 mg) z rytonawirem (100 mg) bez omeprazolu. W przypadku nelfinawiru, omeprazol (40 mg na dobę) zmniejszał ekspozycję na ten lek (o 36-39%) oraz jego aktywny metabolit M8 (o 75-92%).⁴

Ze względu na podobne działanie farmakodynamiczne i właściwości farmakokinetyczne omeprazolu i esomeprazolu, jednoczesne stosowanie esomeprazolu z atazanawirem nie jest wskazane, a stosowanie esomeprazolu z nelfinawirem jest przeciwwskazane.⁵

W przypadku innych inhibitorów proteaz, obserwowano zróżnicowane efekty:

• Sakwinawir podawany z rytonawirem – obserwowano zwiększenie jego stężenia o 80-100% przy jednoczesnym podawaniu omeprazolu (40 mg na dobę)⁶
• Darunawir (podawany z rytonawirem) i amprenawir (podawany z rytonawirem lub bez) – omeprazol (20 mg na dobę) nie wpływał na ich ekspozycję⁷
• Lopinawir (podawany z rytonawirem) – omeprazol (40 mg na dobę) nie wpływał na jego ekspozycję⁸

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi i chemioterapeutykami

Metotreksat: U niektórych pacjentów stwierdzano zwiększenie stężenia metotreksatu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami pompy protonowej. W przypadku podawania dużych dawek metotreksatu może być konieczne rozważenie czasowego wstrzymania stosowania esomeprazolu.⁹

Takrolimus: Podczas jednoczesnego podawania esomeprazolu z takrolimusem obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu w surowicy krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu oraz czynności nerek (klirens kreatyniny) i odpowiednie dostosowywanie dawki takrolimusu.¹⁰

Interakcje związane ze zmianą pH żołądkowego

Supresja kwasu solnego w żołądku podczas leczenia esomeprazolem może prowadzić do zmniejszenia lub zwiększenia wchłaniania leków, których absorpcja jest zależna od pH soku żołądkowego:¹¹

• Zmniejszone wchłanianie: ketokonazol, itrakonazol, erlotynib – leki wymagające kwaśnego środowiska do prawidłowej absorpcji¹²
• Zwiększone wchłanianie: digoksyna – jednoczesne stosowanie omeprazolu w dawce 20 mg na dobę z digoksyną u zdrowych osób zwiększało biodostępność digoksyny o 10% (do 30% u 2 na 10 osób)¹³

W przypadku podawania esomeprazolu w dużych dawkach pacjentom w podeszłym wieku otrzymującym digoksynę, należy zachować szczególną ostrożność i kontrolować terapeutyczne działanie digoksyny.¹⁴

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Esomeprazol jest inhibitorem CYP2C19, głównego enzymu odpowiedzialnego za jego metabolizm. Jednoczesne podawanie esomeprazolu z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C19 może zwiększać ich stężenie w osoczu, co może wymagać modyfikacji dawkowania.¹⁵

Należy szczególnie podkreślić, że podczas stosowania dużych dawek esomeprazolu (80 mg + 8 mg/godzinę) dożylnie, wpływ na leki metabolizowane przez CYP2C19 może być większy niż podczas terapii doustnej. Z tego powodu należy ściśle kontrolować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych podczas 3-dniowego okresu podawania leku dożylnie.¹⁶

Klinicznie istotne interakcje esomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19 obejmują:

• Diazepam: Jednoczesne podanie doustne esomeprazolu w dawce 30 mg powoduje zmniejszenie o 45% klirensu diazepamu, który jest substratem dla enzymu CYP2C19.¹⁷
• Fenytoina: U pacjentów z padaczką jednoczesne doustne podanie esomeprazolu w dawce 40 mg i fenytoiny powoduje zwiększenie minimalnego stężenia fenytoiny w osoczu o 13%. Zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu przy rozpoczynaniu oraz kończeniu leczenia esomeprazolem.¹⁸
• Worykonazol: Omeprazol w dawce 40 mg na dobę zwiększał Cmax i AUCτ worykonazolu (również substratu CYP2C19) odpowiednio o 15% i 41%.¹⁹
• Cylostazol: Zarówno omeprazol, jak i esomeprazol hamują aktywność CYP2C19. Podawanie omeprazolu w dawce 40 mg zdrowym ochotnikom powodowało zwiększenie Cmax i AUC dla cylostazolu odpowiednio o 18% i 26%, a jednego z jego czynnych metabolitów odpowiednio o 29% i 69%.²⁰
• Cyzapryd: Podanie zdrowym ochotnikom esomeprazolu doustnie w dawce 40 mg jednocześnie z cyzaprydem powodowało zwiększenie AUC cyzaprydu o 32% i wydłużenie okresu półtrwania o 31%. Nie obserwowano istotnego zwiększenia Cmax cyzaprydu w osoczu ani wydłużenia odstępu QTc.²¹

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Warfaryna: W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania doustnie esomeprazolu w dawce 40 mg na dobę u pacjentów leczonych warfaryną wartości czasu krzepnięcia mieściły się w zakresie wartości dopuszczalnych. Jednak podczas praktyki klinicznej zaobserwowano pojedyncze przypadki istotnego zwiększenia wartości współczynnika INR. Dlatego zaleca się kontrolowanie wartości INR podczas rozpoczynania i kończenia leczenia esomeprazolem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny.²²

Interakcje z lekami przeciwpłytkowymi

Klopidogrel: Badania u zdrowych ochotników wykazały farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) interakcje pomiędzy klopidogrelem (300 mg dawka nasycająca/75 mg na dobę – dawka podtrzymująca) a esomeprazolem (40 mg na dobę, doustnie). Skutkowało to obniżeniem ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o średnio 40% oraz obniżeniem maksymalnego zahamowania agregacji płytek indukowanej ADP o 14%.²³

W innym badaniu, w którym porównywano wpływ na parametry PK/PD terapii skojarzonej (klopidogrel z esomeprazolem w dawce 20 mg oraz kwasem acetylosalicylowym w dawce 81 mg) z monoterapią klopidogrelem, wykazano obniżenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o blisko 40% w grupie ze stosowanym leczeniem skojarzonym. Nie zaobserwowano jednak różnic w maksymalnym zahamowaniu agregacji płytek między obiema grupami.²⁴

Wyniki badań klinicznych i obserwacyjnych dotyczących wpływu tej interakcji na poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe nie są spójne. Jednakże, w celu zachowania szczególnej ostrożności, jednoczesne podawanie klopidogrelu i esomeprazolu powinno zostać zaniechane.²⁵

Leki nie wykazujące istotnych interakcji

Badania wykazały, że esomeprazol nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę następujących leków:

• Amoksycylina i chinidyna – nie wykazano istotnych klinicznie interakcji²⁶
• Naproksen i rofekoksyb – w badaniach krótkoterminowych nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych²⁷

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę esomeprazolu

Esomeprazol jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450: CYP2C19 i CYP3A4. Leki wpływające na aktywność tych enzymów mogą zmieniać farmakokinetykę esomeprazolu.²⁸

Inhibitory CYP2C19 i/lub CYP3A4 mogą zwiększać ekspozycję na esomeprazol:

• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) jako inhibitor CYP3A4 powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji na esomeprazol (AUC)²⁹
• Jednoczesne podanie inhibitorów zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4 może spowodować większe niż dwukrotne zwiększenie ekspozycji na esomeprazol³⁰
• Worykonazol, hamujący CYP2C19 i CYP3A4, powoduje zwiększenie AUCτ omeprazolu o 280%³¹

W większości przypadków nie ma konieczności rutynowego dostosowania dawki esomeprazolu. Jednak u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, którzy wymagają długotrwałego leczenia, należy rozważyć dostosowanie dawki.³²

Induktory CYP2C19 i/lub CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie esomeprazolu w osoczu:

• Produkty lecznicze indukujące CYP2C19 lub CYP3A4 lub oba enzymy (jak np. ryfampicyna i produkty zawierające ziele dziurawca) mogą zmniejszać stężenie esomeprazolu w osoczu poprzez przyspieszenie jego metabolizmu³³

Interakcje esomeprazolu z alkoholem

Chociaż bezpośrednie interakcje esomeprazolu z alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w danych źródłowych, warto zwrócić uwagę na potencjalne konsekwencje jednoczesnego stosowania tych substancji, bazując na danych dotyczących innych inhibitorów pompy protonowej.

Mechanizm interakcji z alkoholem

Alkohol etylowy może wpływać na metabolizm leków poprzez modulację aktywności enzymów wątrobowych, w tym CYP2C19 i CYP3A4, które są głównymi enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm esomeprazolu. Ponadto, alkohol może zmieniać pH żołądka i wpływać na farmakokinetykę leków.

Należy podkreślić następujące aspekty jednoczesnego stosowania esomeprazolu i alkoholu:

• Alkohol może nasilać działanie drażniące na błonę śluzową żołądka, co może częściowo przeciwdziałać ochronnemu wpływowi esomeprazolu
• Długotrwałe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP, co potencjalnie może zmniejszać skuteczność esomeprazolu
• U pacjentów z chorobą wątroby jednoczesne stosowanie alkoholu może nasilać metaboliczne obciążenie wątroby

W związku z powyższym zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu esomeprazolu i alkoholu, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby oraz podczas długotrwałej terapii esomeprazolem.

Tabela interakcji esomeprazolu z innymi produktami leczniczymi

Uwagi dotyczące stosowania u populacji pediatrycznej

Badania dotyczące interakcji esomeprazolu przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Brak jest danych dotyczących specyficznych interakcji u dzieci i młodzieży.³⁴