Właściwości farmakokinetyczne
Esopol 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne esomeprazolu

Esomeprazol to substancja czynna produktu leczniczego Esopol, dostępnego w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku, uwzględniające jego dystrybucję, metabolizm i eliminację z organizmu, wraz z informacjami dotyczącymi różnic w farmakokinetyce w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Dystrybucja w organizmie

Esomeprazol charakteryzuje się określonymi parametrami dystrybucji w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji u zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Istotnym parametrem jest wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający 97%, co wpływa na biodostępność leku.²

Metabolizm esomeprazolu

Esomeprazol podlega kompleksowym procesom metabolicznym w organizmie. Jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450 (CYP), przede wszystkim za pośrednictwem polimorficznej postaci izomeru CYP2C19. Ten izoenzym odpowiada za przemianę esomeprazolu do hydroksylowanych i demetylowanych metabolitów. Pozostała część leku jest metabolizowana przez inny specyficzny izoenzym, CYP3A4, odpowiedzialny za powstawanie sulfonowej pochodnej esomeprazolu, która stanowi główny metabolit w osoczu.³

Eliminacja leku

Dane dotyczące eliminacji esomeprazolu odnoszą się głównie do farmakokinetyki leku u pacjentów z prawidłową aktywnością enzymu CYP2C19, tzw. szybko metabolizujących. Całkowity klirens osoczowy esomeprazolu wynosi około 17 l/godz. po jednorazowym podaniu dawki leku i zmniejsza się do około 9 l/godz. po wielokrotnym podaniu leku. Obserwuje się zwiększenie całkowitej powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia esomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) po wielokrotnym podaniu leku. Wzrost ten wykazuje zależność od dawki i powoduje nieliniową zależność dawka-AUC po wielokrotnym podaniu.⁴

Zależność czasu i dawki wynika ze zmniejszenia metabolizmu pierwszego przejścia i klirensu ogólnoustrojowego, prawdopodobnie spowodowanego hamowaniem enzymu CYP2C19 przez esomeprazol i (lub) jego sulfonowy metabolit. Esomeprazol podawany raz na dobę jest całkowicie eliminowany z osocza między podaniem kolejnych dawek i nie obserwuje się kumulacji leku.⁵

Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych 40 mg we wstrzyknięciach dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 13,6 µmol/l. Dla porównania, po podaniu odpowiednich dawek doustnych średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 4,6 µmol/l. Po podaniu dożylnym stwierdzono mniejsze (około 30%) zwiększenie ekspozycji w porównaniu z podaniem doustnym.⁶

Po dożylnym podaniu esomeprazolu w postaci 30-minutowego wlewu (40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie ciągłej infuzji (4 mg/godzinę i 8 mg/godzinę) przez 23,5 godziny występuje zwiększenie całkowitej ekspozycji zależne liniowo od dawki.⁷

Główne metabolity esomeprazolu nie wpływają na wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Prawie 80% dawki esomeprazolu podanego doustnie wydalane jest w postaci metabolitów z moczem, a pozostała część z kałem. W moczu wykrywa się mniej niż 1% produktu leczniczego w postaci niezmienionej.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby wolno metabolizujące

Około 2,9 ± 1,5% populacji zalicza się do tzw. osób wolno metabolizujących. Jest to związane z brakiem aktywności enzymu CYP2C19. U tych pacjentów metabolizm esomeprazolu przebiega prawdopodobnie głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4. Po podaniu wielokrotnym esomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę doustnie u pacjentów wolno metabolizujących całkowita powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) była o około 100% większa niż u pacjentów „szybko metabolizujących”. U pacjentów „wolno metabolizujących” średnie maksymalne stężenie leku w surowicy było większe o około 60%. Podobne różnice obserwowano po dożylnym podaniu esomeprazolu. Zaobserwowane różnice nie mają wpływu na dawkowanie esomeprazolu.⁹

Różnice związane z płcią

Zaobserwowano, że po podaniu doustnym, pojedynczej dawki 40 mg esomeprazolu całkowita powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia esomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) jest średnio o 30% większa u kobiet niż u mężczyzn. Takiej zależności nie zaobserwowano po wielokrotnym podaniu leku raz na dobę. Podobna różnica występowała po dożylnym podaniu esomeprazolu. Zaobserwowane różnice nie mają wpływu na dawkowanie esomeprazolu.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekką do umiarkowanej niewydolnością wątroby metabolizm esomeprazolu może być spowolniony. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby szybkość metabolizmu zmniejsza się, co powoduje 2-krotne zwiększenie całkowitej ekspozycji na esomeprazol. W związku z tym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i chorobą refluksową przełyku nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 20 mg.¹¹

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i krwawieniem z wrzodu, po podaniu 80 mg esomeprazolu w szybkim wlewie, może być wystarczająca dawka 4 mg/godzinę produktu podawanego we wlewie ciągłym trwającym 71,5 godziny. Podczas podawania leku raz na dobę nie obserwowano kumulacji esomeprazolu i jego głównych metabolitów.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Nie prowadzono badań oceniających stosowanie esomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Esomeprazol nie podlega procesowi wydalania przez nerki. W mechanizmie eliminacji nerkowej wydalane są metabolity esomeprazolu. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie należy spodziewać się zmian w metabolizmie esomeprazolu.¹³

Osoby w wieku podeszłym

U osób w podeszłym wieku (w wieku 71-80 lat) metabolizm esomeprazolu nie jest istotnie zmieniony.¹⁴

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne esomeprazolu u dzieci zostały zbadane w randomizowanym, otwartym, międzynarodowym badaniu klinicznym. Esomeprazol był podawany przez 4 doby, raz na dobę w postaci wstrzyknięcia trwającego 3 minuty. Do badania włączono ogółem 59 dzieci w wieku od 0 do 18 lat, z których 50 pacjentów (w tym 7 dzieci z grupy wiekowej od 1 do 5 lat) ukończyło badanie i została u nich dokonana ocena farmakokinetyki esomeprazolu.¹⁵

* Pacjent z grupy wiekowej od 0 do 1 miesiąca został zdefiniowany jako pacjent po korekcie wieku ≥ ukończone 32 tygodnie i < 44 ukończonych tygodni, gdzie skorygowany wiek jest sumą wieku ciążowego oraz czasu od porodu w ukończonych tygodniach. Pacjent z grupy wiekowej od 1 do 11 miesięcy jest w wieku skorygowanym ≥44 ukończone tygodnie.

** Dwóch pacjentów wyłączono, z których 1 pacjent był najprawdopodobniej osobą wolno metabolizującą a 1 pacjent był jednocześnie leczony inhibitorem izoenzymu CYP3A4.¹⁶

Dane oparte na modelu przewidywania wskazują, że Css, max po podaniu dożylnym esomeprazolu we wlewie 10-minutowym, 20-minutowym oraz 30-minutowym zmniejszą się przeciętnie odpowiednio o 37% do 49%, 54% do 66% oraz 61% do 72% we wszystkich przedziałach wiekowych i grupach dawkowych, w porównaniu z podaniem drogą dożylnego wstrzyknięcia trwającego 3 minuty.¹⁷