Właściwości farmakokinetyczne leku Emoxen

Produkt leczniczy Emoxen, zawierający 500 mg naproksenu i ezomeprazol magnezowy trójwodny odpowiadający 20 mg ezomeprazolu, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym wynikającym z właściwości obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego produktu.¹

Wchłanianie

Wchłanianie naproksenu

Naproksen charakteryzuje się specyficznym profilem wchłaniania po podaniu doustnym. Po podaniu pojedynczej dawki, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 3 do 5 godzin. Spożycie pokarmu powoduje znaczące opóźnienie tego czasu do 8 godzin lub dłużej. W stanie stacjonarnym po podaniu produktu Emoxen dwa razy na dobę, maksymalne stężenie naproksenu w osoczu osiągane jest średnio w ciągu 3 godzin zarówno po dawce porannej, jak i wieczornej.²

Wykazano, że Emoxen jest biorównoważny z naproksenem w postaci tabletek powlekanych dojelitowych, zarówno pod względem pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC), jak i maksymalnego stężenia naproksenu w osoczu (Cmax). Naproksen wchłania się szybko i całkowicie z przewodu pokarmowego, a jego biodostępność in vivo osiąga 95%. Stężenie naproksenu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 4 do 5 dni.³

Wchłanianie ezomeprazolu

Ezomeprazol po podaniu produktu Emoxen dwa razy na dobę wchłania się szybko, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest średnio po 0,5-0,75 godziny po podaniu zarówno dawki porannej, jak i wieczornej – dotyczy to pierwszego dnia podawania oraz stanu stacjonarnego.⁴

Przy wielokrotnym podawaniu produktu Emoxen dwa razy na dobę, Cmax ezomeprazolu było 2-3 razy większe, a AUC 4-5 razy większe niż wartości obserwowane pierwszego dnia. Zjawisko to jest prawdopodobnie częściowo wynikiem zwiększonego wchłaniania, ze względu na farmakodynamiczne działanie ezomeprazolu zwiększające pH w żołądku, co prowadzi do zmniejszonego rozkładania ezomeprazolu przez kwas żołądkowy. Zmniejszenie metabolizmu pierwszego przejścia i klirensu ogólnoustrojowego ezomeprazolu przy wielokrotnym dawkowaniu również przyczynia się do wyższych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym.⁵

Porównując ekspozycję w stanie stacjonarnym dla NEXIUM 20 mg raz na dobę i produktu Emoxen dwa razy na dobę, wykazano, że średnia ekspozycja na ezomeprazol w przypadku produktu Emoxen była o 60% większa (CI: 1,28 – 1,93). Może to być związane z różnicą w całkowitej dawce dobowej ezomeprazolu: 40 mg w produkcie Emoxen wobec 20 mg w leku NEXIUM. Cmax dla produktu Emoxen było o 60% wyższe (CI: 1,27 – 2,02), co było oczekiwane dla produktu o natychmiastowym uwalnianiu.⁶

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Podawanie produktu Emoxen jednocześnie z pokarmem wpływa na farmakokinetykę obu substancji czynnych:

• W przypadku naproksenu – pokarm nie wpływa na stopień wchłaniania, ale znacząco opóźnia czas wchłaniania, o około 8 godzin i zmniejsza maksymalne stężenie w osoczu o około 12%.⁷
• W przypadku ezomeprazolu – pokarm nie opóźnia wchłaniania, ale znacząco zmniejsza jego stopień, co powoduje zmniejszenie AUC o 52% i Cmax o 75%.⁸

Warto zauważyć, że podawanie produktu Emoxen 30 minut przed spożyciem pokarmu ma jedynie minimalny wpływ lub nie ma wpływu na stopień i czas wchłaniania naproksenu, a także nie ma znaczącego wpływu na szybkość lub stopień wchłaniania ezomeprazolu w porównaniu do podawania na czczo.⁹

Dystrybucja

Dystrybucja naproksenu

Naproksen charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji wynoszącą 0,16 L/kg. W stężeniach terapeutycznych wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza – ponad 99% naproksenu wiąże się z albuminami. Aniony naproksenu są wykrywane w mleku karmiących kobiet w stężeniu odpowiadającym około 1% maksymalnego stężenia naproksenu w osoczu.¹⁰

Dystrybucja ezomeprazolu

Ezomeprazol charakteryzuje się względną objętością dystrybucji u zdrowych osób wynoszącą w stanie stacjonarnym około 0,22 L/kg masy ciała. Ezomeprazol w 97% wiąże się z białkami osocza, co wskazuje na jego wysokie powinowactwo do składników osocza.¹¹

Metabolizm

Metabolizm naproksenu

Około 30% naproksenu jest metabolizowane w wątrobie przez układ cytochromu P450 (CYP), głównie przez izoenzym CYP2C9 do 6-0-demetylowanego naproksenu. Ani lek macierzysty, ani jego metabolity nie indukują enzymów metabolizujących. Zarówno naproksen, jak i 6-0-demetylowany naproksen są następnie metabolizowane do sprzężonych z kwasem acyloglukoronowym metabolitów.¹²

Metabolizm ezomeprazolu

Ezomeprazol podlega całkowitemu metabolizmowi przez układ CYP. Główna część metabolizmu ezomeprazolu zachodzi za pośrednictwem polimorficznej postaci CYP2C19, odpowiedzialnej za powstanie hydroksylowanych i demetylowanych metabolitów ezomeprazolu. Pozostała część metabolizmu jest zależna od innej, specyficznej izoformy CYP3A4, odpowiedzialnej za powstanie sulfonowej pochodnej ezomeprazolu, będącej głównym metabolitem w osoczu. Warto podkreślić, że główne metabolity ezomeprazolu nie wpływają na wydzielanie kwasu żołądkowego, co oznacza brak aktywności farmakologicznej tych związków.¹³

Eliminacja

Eliminacja naproksenu

Po podaniu produktu Emoxen dwa razy na dobę, średni okres półtrwania w fazie eliminacji naproksenu wynosi odpowiednio 9 godzin i 15 godzin po podaniu dawki porannej i wieczornej. Ten parametr nie zmienia się po podawaniu wielokrotnym. Klirens naproksenu wynosi 0,13 mL/minutę/kg.¹⁴

Około 95% naproksenu po podaniu którejkolwiek dawki jest wydalane w moczu głównie w postaci naproksenu (< 1%), 6-0-demetylowanego naproksenu (< 1%) lub ich sprzężonych pochodnych (66% do 92%). Niewielkie ilości, 3% lub mniej, podanej dawki są wydalane z kałem. U pacjentów z niewydolnością nerek może dochodzić do kumulacji metabolitów.¹⁵

Eliminacja ezomeprazolu

Po podaniu produktu Emoxen dwa razy na dobę, średni okres półtrwania w fazie eliminacji ezomeprazolu wynosi około 1 godziny po podaniu obu dawek (porannej i wieczornej) w 1. dniu, a w stanie stacjonarnym średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest nieco dłuższy (1,2-1,5 godziny).¹⁶

Całkowity klirens ezomeprazolu z osocza wynosi około 17 L/godzinę po jednorazowym podaniu i około 9 L/godzinę po wielokrotnym podaniu. Prawie 80% dawki ezomeprazolu podanego doustnie wydalane jest w postaci metabolitów z moczem, a pozostała część z kałem. W moczu wykrywa się mniej niż 1% leku macierzystego, co wskazuje na niemal całkowity metabolizm ezomeprazolu przed wydaleniem.¹⁷

Liniowość/nieliniowość

Liniowość/nieliniowość naproksenu

Przy dawkach naproksenu większych niż 500 mg na dobę występuje mniej niż proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu. Jest to spowodowane wzrostem klirensu wynikającym z nasycenia wiązania z białkami osocza przy większych dawkach. Średnie najniższe stężenia w stanie stacjonarnym (Css) wynoszą 36,5, 49,2 i 56,4 mg/L odpowiednio przy dawkach dobowych 500, 1000 i 1500 mg naproksenu.¹⁸

Liniowość/nieliniowość ezomeprazolu

Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu zwiększa się po wielokrotnym podaniu produktu Emoxen. Ten wzrost jest zależny od dawki i powoduje nieliniową zależność dawki od AUC po wielokrotnym podaniu. Nieliniowość jest częściowo spowodowana zmniejszeniem metabolizmu pierwszego przejścia i klirensu ogólnoustrojowego, prawdopodobnie spowodowanym hamowaniem enzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego metabolit sulfonowy. Zwiększone wchłanianie ezomeprazolu przy wielokrotnym podawaniu produktu Emoxen prawdopodobnie również przyczynia się do obserwowanej zależności od czasu i dawki.¹⁹

Farmakologia w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu Emoxen u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁰

W przypadku naproksenu, biorąc pod uwagę, że lek, jego metabolity i sprzężone pochodne są przede wszystkim wydalane przez nerki, istnieje możliwość kumulacji metabolitów naproksenu w przypadku niewydolności nerek. Wydalanie naproksenu jest zmniejszone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Emoxen u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę).²¹

W przypadku ezomeprazolu, ponieważ nerki są odpowiedzialne za proces wydalania metabolitów leku, ale nie za eliminację związku macierzystego, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie należy spodziewać się istotnych zmian w metabolizmie ezomeprazolu.²²

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu Emoxen u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²³

W przypadku naproksenu, poalkoholowa marskość wątroby i prawdopodobnie także marskość z innych powodów powodują zmniejszenie całkowitego stężenia naproksenu w osoczu, ale jednocześnie stężenie wolnego naproksenu w osoczu jest zwiększone. Wpływ tego zjawiska na dawkowanie produktu Emoxen nie jest dokładnie poznany, jednak zaleca się stosowanie najmniejszej skutecznej dawki.²⁴

W przypadku ezomeprazolu, u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, metabolizm leku może być zaburzony. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, szybkość metabolizmu ezomeprazolu zmniejsza się, czego skutkiem jest 2-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu. Z uwagi na to, u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie należy stosować produktu Emoxen.²⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma specyficznych danych dotyczących farmakokinetyki produktu Emoxen u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.²⁶

W przypadku naproksenu, wyniki badań wskazują, że chociaż całkowite stężenie naproksenu w osoczu jest niezmienione, wolna frakcja naproksenu w osoczu jest większa u pacjentów w podeszłym wieku. Warto jednak podkreślić, że wolna frakcja stanowi <1% całkowitego stężenia naproksenu. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest do końca jasne, jednak istnieje możliwość, że zwiększenie stężenia wolnego naproksenu może być związane ze zwiększeniem odsetka działań niepożądanych po podaniu określonej dawki u niektórych pacjentów w podeszłym wieku.²⁷

W przypadku ezomeprazolu, u osób w podeszłym wieku (71-80 lat) metabolizm leku nie zmienia się znacząco w porównaniu z młodszymi osobami.²⁸

Osoby słabo metabolizujące z udziałem enzymu CYP2C19

U około 3% populacji występuje brak funkcjonalnego enzymu CYP2C19, a osoby te są określane jako „słabo metabolizujące”. U tych osób metabolizm ezomeprazolu odbywa się prawdopodobnie głównie z udziałem enzymu CYP3A4. Po podaniu wielokrotnym ezomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę, średnie wartości AUC były o około 100% większe u osób słabo metabolizujących niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (tzw. osoby silnie metabolizujące). Średnie maksymalne stężenie ezomeprazolu w osoczu było o około 60% większe u osób słabo metabolizujących. Dane te nie mają jednak wpływu na dawkowanie produktu Emoxen.²⁹

Płeć

W przypadku ezomeprazolu, po podaniu pojedynczej dawki 40 mg, średnia powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu jest o około 30% większa u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże ta różnica nie jest obserwowana po wielokrotnym podaniu produktu raz na dobę. Dane te nie mają wpływu na dawkowanie produktu Emoxen.³⁰