Właściwości farmakodynamiczne leku Emoxen

Produkt leczniczy Emoxen (500 mg naproksenu + 20 mg ezomeprazolu) należy do grupy farmakoterapeutycznej łączącej naproksen i ezomeprazol, kod ATC: M01AE52. Lek ten charakteryzuje się unikatowym mechanizmem działania oraz specyficznymi właściwościami farmakodynamicznymi, które przekładają się na jego skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania

Emoxen zaprojektowano jako tabletki o złożonym, sekwencyjnym uwalnianiu, które łączą dwie warstwy o odmiennych właściwościach: warstwę soli magnezowej ezomeprazolu o natychmiastowym uwalnianiu oraz powlekany dojelitowy rdzeń o opóźnionym uwalnianiu zawierający naproksen. Ta innowacyjna struktura zapewnia uwalnianie ezomeprazolu w żołądku przed rozpuszczeniem naproksenu w jelicie cienkim. Powłoka dojelitowa naproksenu zapobiega jego rozpuszczaniu przy pH niższym niż 5, co stanowi ochronę przed potencjalnym miejscowym działaniem toksycznym naproksenu na błonę śluzową żołądka.²

Ze względu na opóźnione uwalnianie naproksenu, produkt Emoxen nie jest przeznaczony do leczenia ostrego bólu i nie był w tym kierunku badany.³

Naproksen jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) o właściwościach przeciwbólowych i przeciwgorączkowych. Dokładny mechanizm działania anionów naproksenu, podobnie jak innych leków z grupy NLPZ, nie został w pełni wyjaśniony, jednakże przypisuje się go głównie hamowaniu syntezy prostaglandyn.⁴

Ezomeprazol jest S-enancjomerem omeprazolu i działa poprzez zmniejszanie wydzielania kwasu solnego w żołądku za pomocą specyficznego, ukierunkowanego mechanizmu. Jako słaba zasada, ezomeprazol osiąga wysokie stężenie w silnie kwaśnym środowisku kanalików wydzielniczych komórek okładzinowych, gdzie ulega przekształceniu do postaci czynnej. W tej formie hamuje aktywność enzymu pompy protonowej (H+,K+-ATP-azy), odpowiedzialnego zarówno za podstawowe, jak i stymulowane wydzielanie kwasu solnego.⁵

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na wydzielanie kwasu solnego

Optymalne działanie leku Emoxen, polegające na utrzymaniu wysokiego pH w żołądku, zostało potwierdzone w badaniach klinicznych. Po 9 dniach podawania leku Emoxen (zawierającego 20 mg ezomeprazolu) dwa razy na dobę, śródżołądkowe pH powyżej 4 utrzymywało się średnio przez 17,1 godzin (SD 3,1) u zdrowych ochotników. Dla porównania, wartość ta dla produktu NEXIUM w dawce 20 mg wynosiła 13,6 godzin (SD 2,4), co wskazuje na skuteczniejsze kontrolowanie kwasowości żołądka przez Emoxen.⁶

Inne działania związane z hamowaniem wydzielania kwasu

Stosowanie produktów leczniczych hamujących wydzielanie kwasu solnego, w tym Emoxenu, wiąże się z kilkoma fizjologicznymi następstwami:

• Wzrost stężenia gastryny w surowicy – jest to odpowiedź organizmu na zmniejszone wydzielanie kwasu.⁷
• Zwiększenie stężenia chromograniny A (CgA) – wynika z obniżonej kwaśności żołądka. Należy pamiętać, że podwyższony poziom CgA może zakłócać diagnostykę guzów neuroendokrynnych. Z tego powodu zaleca się odstawienie inhibitorów pompy protonowej na okres od 5 dni do 2 tygodni przed wykonaniem pomiarów CgA, co umożliwia powrót jej stężenia do zakresu referencyjnego.⁸
• Zwiększenie liczby komórek enterochromafinopodobnych (ECL) – obserwowane u niektórych pacjentów podczas długotrwałego leczenia ezomeprazolem, prawdopodobnie wskutek zwiększonego stężenia gastryny w surowicy. Zjawisko to uznano za nieistotne klinicznie.⁹
• Zwiększenie częstości występowania torbieli gruczołowych żołądka – zjawisko to zgłaszano podczas długotrwałego leczenia produktami zmniejszającymi wydzielanie kwasu solnego. Są to łagodne, fizjologiczne następstwa znacznego zahamowania wydzielania kwasu, które mają charakter przemijający.¹⁰
• Zwiększenie ryzyka zakażeń przewodu pokarmowego – zmniejszenie wydzielania kwasu solnego w żołądku może prowadzić do zwiększenia ilości bakterii w przewodzie pokarmowym. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej może nieznacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zakażeń powodowanych przez bakterie takie jak Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów potencjalnie również przez Clostridium difficile.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane z badań klinicznych wskazują, że naproksen/ezomeprazol był stosowany u 491 pacjentów przez okres 6 miesięcy oraz u 135 pacjentów przez 12 miesięcy, co zapewnia solidną bazę danych dotyczących bezpieczeństwa długoterminowego.¹²

Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójnie zaślepione badania kliniczne z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, które wykazały znaczące zmniejszenie częstości występowania wrzodów żołądka i dwunastnicy po zastosowaniu naproksenu/ezomeprazolu w porównaniu do podawania samego naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych w dawce 500 mg dwa razy na dobę (bez ezomeprazolu i innych inhibitorów pompy protonowej) podczas 6-miesięcznego okresu leczenia. Do badań włączono pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju wrzodów spowodowanych stosowaniem NLPZ z powodu zaawansowanego wieku lub wcześniejszych owrzodzeń żołądka lub dwunastnicy w wywiadzie. Z badań wykluczono pacjentów z pozytywnym wynikiem testu na obecność Helicobacter pylori.¹³

Wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

Badania kliniczne wykazały następujące korzyści ze stosowania produktu Emoxen w porównaniu do monoterapii naproksenem:

• Mniejsza częstość występowania wrzodów żołądka – 5,6% w przypadku naproksenu/ezomeprazolu wobec 23,7% dla samego naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych (dane 6-miesięczne z dwóch badań endoskopowych).¹⁴
• Mniejsza częstość występowania owrzodzeń dwunastnicy – 0,7% dla naproksenu/ezomeprazolu wobec 5,4% dla samego naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych (dane 6-miesięczne z dwóch badań endoskopowych).¹⁵
• Mniejsza częstość występowania działań niepożądanych związanych z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego – 53,3% dla naproksenu/ezomeprazolu wobec 70,4% dla samego naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych (dane zbiorcze).¹⁶

Analiza podgrup pacjentów wysokiego ryzyka

W badaniach klinicznych leku Emoxen brali udział wyłącznie pacjenci z grupy ryzyka rozwoju owrzodzeń związanych ze stosowaniem NLPZ, tj. osoby powyżej 50 roku życia oraz z wcześniejszymi niepowikłanymi owrzodzeniami. Dopuszczalne było jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach (LDA). Analizy podgrup potwierdziły skuteczność naproksenu/ezomeprazolu w zapobieganiu wrzodom przewodu pokarmowego w tych populacjach wysokiego ryzyka:^{50 roku życia oraz z wcześniejszymi niepowikłanymi owrzodzeniami; możliwe było jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach (LDA). Analizy podgrup potwierdziły trend obserwowany dla całej populacji w odniesieniu do skuteczności naproksenu/ezomeprazolu w zapobieganiu wrzodom przewodu pokarmowego.”>17}

Dane z tabeli pokazują wyraźną przewagę leku Emoxen w redukcji ryzyka owrzodzeń u pacjentów stosujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w małych dawkach oraz u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁸

Dodatkowe aspekty bezpieczeństwa i tolerancji

W dwóch 6-miesięcznych badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie naproksenu/ezomeprazolu wiąże się z rzadszym występowaniem uczucia dyskomfortu w nadbrzuszu i objawów niestrawności w porównaniu do stosowania samego naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych. Ponadto, znacząco mniejszy odsetek pacjentów przyjmujących naproksen/ezomeprazol zakończył badanie przed czasem z powodu działań niepożądanych: 7,9% wobec 12,5% w grupie samego naproksenu, w tym odpowiednio 4,0% i 12,0% z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących górnego odcinka przewodu pokarmowego, włączając wrzody dwunastnicy.¹⁹

Skuteczność przeciwbólowa

Dwa 12-tygodniowe badania u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego wykazały, że naproksen/ezomeprazol (w dawce 500 mg/20 mg dwa razy na dobę) charakteryzuje się podobną skutecznością do celekoksybu w dawce 200 mg raz na dobę w zakresie:

• zmniejszenia bólu i poprawy stanu klinicznego,
• czasu rozpoczęcia działania łagodzącego ból,
• odsetka pacjentów przerywających terapię z powodu zdarzeń niepożądanych.

Wyniki te wskazują, że lek Emoxen zapewnia porównywalny do celekoksybu efekt terapeutyczny przy jednoczesnym zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego.²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego naproksen/ezomeprazol w populacji pediatrycznej, co oznacza, że lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży.²¹