Właściwości farmakokinetyczne leku Elvanse

Substancją czynną leku Elvanse jest lisdeksamfetaminy dimezylan, który stanowi prlek (prolek) ulegający konwersji do deksamfetaminy – właściwej substancji aktywnej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów, jakim podlega w organizmie.¹

Procesy wchłaniania

Po podaniu doustnym, lisdeksamfetaminy dimezylan ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego zarówno u zdrowych dorosłych, jak i u dzieci w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD. W procesie wchłaniania uczestniczy prawdopodobnie wysokowydajne białko transportowe PEPT1. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) lisdeksamfetaminy dimezylanu wynosi około 1 godziny.²

Obecność pokarmu nie wpływa na wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) ani Cmax (maksymalne stężenie) deksamfetaminy u zdrowych dorosłych po doustnym podaniu 70 mg lisdeksamfetaminy dimezylanu. Jednakże spożycie posiłku o dużej zawartości tłuszczu powoduje wydłużenie Tmax o około 1 godzinę (od około 3,8 godz. na czczo do 4,7 godz. po przyjęciu pokarmu).³

Jeśli lek przyjmowany jest po 8 godzinach niespożywania pokarmów, AUC dla lisdeksamfetaminy dimezylanu jest podobne zarówno dla postaci doustnego roztworu, jak i dla nienaruszonych kapsułek.⁴

Dystrybucja leku w organizmie

W badaniach przeprowadzonych na 18 dzieciach w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD, którym podawano lisdeksamfetaminy dimezylan w pojedynczej dawce 30 mg, 50 mg lub 70 mg rano po 8-godzinnym okresie bez jedzenia, Tmax deksamfetaminy wynosił około 3,5 godziny.⁵

Farmakokinetyka lisdeksamfetaminy dimezylanu u dzieci w wieku 6-12 lat ma charakter liniowy przy doustnym jednorazowym podaniu dawek w zakresie od 30 mg do 70 mg.⁶

Istnieją różnice związane z płcią w parametrach farmakokinetycznych u dorosłych pacjentów. U dorosłych kobiet AUC i Cmax deksamfetaminy były mniejsze odpowiednio o 22% i 12% w porównaniu do mężczyzn, po 7 dniach stosowania lisdeksamfetaminy dimezylanu w dawce 70 mg/dobę (uwzględniając masę ciała i dawkę). Natomiast u dzieci nie zaobserwowano takich różnic – u dziewczynek AUC i Cmax były takie same jak u chłopców po podaniu pojedynczych dawek w zakresie 30-70 mg.⁷

Co istotne, nie stwierdzono akumulacji D-amfetaminy w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych osób. Nie zaobserwowano również akumulacji lisdeksamfetaminy dimezylanu po okresie stosowania jednej dawki na dobę przez 7 kolejnych dni.⁸

Metabolizm

Lisdeksamfetaminy dimezylan ulega metabolizmowi przede wszystkim w wyniku reakcji hydrolizy zachodzącej w erytrocytach, gdzie przekształcany jest do D-amfetaminy i L-lizyny. Erytrocyty charakteryzują się dużą pojemnością metaboliczną dla lisdeksamfetaminy – badania in vitro potwierdziły znaczną hydrolizę również we krwi o niewielkim hematokrycie.⁹

Co istotne, lisdeksamfetamina nie jest metabolizowana przez układ enzymatyczny cytochromu P-450.¹⁰

Powstała w wyniku hydrolizy amfetamina podlega dalszym przemianom metabolicznym:

• Przekształcenie do 4-hydroksyamfetaminy przez utlenienie w pozycji 4 pierścienia benzenowego
• Przekształcenie do alfa-hydroksyamfetaminy przez utlenienie łańcucha karbonylowego alfa
• Przekształcenie do norefedryny przez utlenienie łańcucha karbonylowego beta

Należy podkreślić, że norefedryna i 4-hydroksyamfetamina są metabolitami aktywnymi biologicznie. Obie te substancje ulegają dalszemu utlenieniu do 4-hydroksynorefedryny.¹¹

Alfa-hydroksyamfetamina ulega kolejnym przemianom metabolicznym:

1. Przekształcenie do fenyloacetonu w reakcji dezaminacji
2. Przekształcenie do kwasu benzoesowego
3. Tworzenie pochodnych skoniugowanych z glukuronianem i glicyną (kwas hipurowy)

Dokładna charakterystyka enzymów uczestniczących w metabolizmie amfetaminy nie została w pełni określona, wiadomo jednak, że tworzenie 4-hydroksyamfetaminy zachodzi za pośrednictwem układu CYP2D6.¹²

Eliminacja leku

Badania z wykorzystaniem lisdeksamfetaminy dimezylanu znakowanej radioizotopem wykazały, że po 120 godzinach od doustnego podania dawki 70 mg u zdrowych ochotników:

• około 96% radioaktywności zostało wydalone z moczem
• jedynie 0,3% radioaktywności zostało wydalone z kałem

Radioaktywność w moczu pochodziła z:¹³

• 42% – amfetamina
• 25% – kwas hipurowy
• 2% – niezmieniona lisdeksamfetamina

Niezmieniona lisdeksamfetamina jest wykrywalna w osoczu w niewielkich ilościach przez krótki okres, nieprzekraczający 8 godzin od podania. Okres półtrwania w fazie eliminacji lisdeksamfetaminy z osocza najczęściej nie przekracza jednej godziny, natomiast okres półtrwania deksamfetaminy wynosi 11 godzin.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Właściwości farmakokinetyczne deksamfetaminy, oceniane na podstawie klirensu, są podobne u dzieci w wieku 6-12 lat, młodzieży w wieku 13-17 lat z rozpoznaniem ADHD oraz u zdrowych dorosłych ochotników po skorygowaniu względem masy ciała.¹⁵

Ogólnoustrojowa ekspozycja na deksamfetaminę po podaniu tej samej dawki, w przeliczeniu na kilogram masy ciała, jest podobna u mężczyzn i kobiet.¹⁶

U dzieci w wieku od 4 do 5 lat średnia ekspozycja na deksamfetaminę w stanie stacjonarnym była o około 44% większa w porównaniu do populacji dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących tę samą dawkę (30 mg/dobę), co wykazano w analizie farmakokinetyki populacyjnej.¹⁷

W badaniu obejmującym osoby starsze zaobserwowano zależność klirensu deksamfetaminy od wieku:¹⁸

Rasa

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych w różnych grupach etnicznych. Brak jest dowodów na zależność farmakokinetyki deksamfetaminy od rasy.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie badania farmakokinetyki u 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (pięć 8-osobowych grup z rozpoznaniem odpowiednio: prawidłowej czynności nerek, łagodnej, umiarkowanej, ciężkiej oraz schyłkowej niewydolności nerek) stwierdzono zmniejszenie klirensu deksamfetaminy wraz z pogarszaniem się funkcji nerek. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek klirens wynosił 0,7 L/godz./kg mc., natomiast u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR od 15 do <30 mL/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny <30 mL/min) był zredukowany do 0,4 L/godz./kg mc.<sup data-drug="Elvanse" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Na podstawie badania farmakokinetyki wśród 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (pięć 8-osobowych grup z rozpoznaniem odpowiednio, prawidłowej czynności nerek, łagodnej, umiarkowanej, ciężkiej oraz schyłkowej niewydolności nerek) stwierdzono zmniejszenie klirensu deksamfetaminy od 0,7 L/godz./kg mc. (grupa z prawidłową czynnością nerek) do 0,4 L/godz./kg mc. (grupa z ciężką niewydolnością nerek – GFR od 15 do <30 mL/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny 20