Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Elvanse

Przedkliniczne badania lisdeksamfetaminy dimezylanu dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa tego leku przed wprowadzeniem go do użytku klinicznego. Dane te obejmują wyniki badań dotyczących potencjału uzależniającego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój.¹

Potencjał uzależniający

Niekliniczne badania podatności na nadużywanie wykazały, że lisdeksamfetaminy dimezylan wywołuje u szczurów i małp subiektywne działanie podobne do pobudzającego działania deksamfetaminy na ośrodkowy układ nerwowy. Istotną różnicą jest jednak fakt, że działanie to charakteryzuje się opóźnionym początkiem oraz ma charakter przemijający. Co więcej, wpływ leku na układ nagrody, oceniany w badaniach dotyczących samodzielnego podawania, jest niższy w porównaniu do metylofenidatu czy kokainy.²

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym główne obserwowane efekty dotyczyły zmian behawioralnych, w szczególności zwiększonej aktywności, co jest typowe dla działania środków psychostymulujących. Zaobserwowano również zmniejszenie masy ciała, redukcję apetytu oraz spowolnienie wzrostu, które uznano za następstwo nasilonego działania farmakologicznego leku.³

Genotoksyczność i rakotwórczość

Badania genotoksyczności lisdeksamfetaminy dimezylanu obejmowały testy in vitro i in vivo:

• Test Amesa in vitro – nie wykazał działania genotoksycznego
• Test komórek chłoniaka myszy in vitro – brak działania genotoksycznego
• Test mikrojądrowy mysich komórek szpiku in vivo – brak działania genotoksycznego

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań rakotwórczości dla lisdeksamfetaminy dimezylanu. Jednak w badaniach na myszach i szczurach otrzymujących mieszaninę enancjomerów D i L amfetaminy w stosunku 1:1 przez okres 2 lat (podawaną z pokarmem), nie stwierdzono działania rakotwórczego. Stosowane dawki wynosiły do 30 mg/kg mc./dobę u samców myszy, 19 mg/kg mc./dobę u samic myszy oraz 5 mg/kg mc./dobę u samców i samic szczurów.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania dotyczące wpływu lisdeksamfetaminy dimezylanu na rozwój embrionalny i płodowy nie wykazały negatywnego wpływu na rozwój ani przeżywalność zarodków i płodów u ciężarnych szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę i ciężarnych królików przy dawkach do 120 mg/kg mc./dobę.⁵

W uzupełniających badaniach na szczurach, podawanie mieszaniny enancjomerów D i L amfetaminy w stosunku 3:1 w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę nie powodowało zaburzeń rozrodu ani rozwoju we wczesnym okresie zarodkowym.⁶

Neurotoksyczność

W badaniach toksyczności ostrej na gryzoniach, podanie dużych dawek amfetaminy (enancjomeru D lub mieszaniny enancjomerów D i L) wywoływało długotrwały wpływ neurotoksyczny, włącznie z nieodwracalnym uszkodzeniem włókien nerwowych. Jednakże w badaniach toksyczności lisdeksamfetaminy dimezylanu prowadzonych na młodych osobnikach szczurów i psów, nie zaobserwowano niekorzystnych zmian dotyczących ośrodkowego układu nerwowego. Znaczenie tych odkryć dla stosowania leku u ludzi pozostaje nieznane.⁷

Wpływ ekspozycji prenatalnej i postnatalnej

Wyniki badań na gryzoniach wskazują, że ekspozycja na amfetaminę (enancjomer D lub mieszanina enancjomerów D i L) w dawkach zbliżonych do stosowanych w praktyce klinicznej w okresie prenatalnym lub wcześnie po narodzeniu może prowadzić do długotrwałych zmian neurochemicznych i behawioralnych. Wśród obserwowanych zmian behawioralnych wymienia się:⁸

• Zaburzenia uczenia – trudności w przyswajaniu nowych informacji
• Zaburzenia pamięci – problemy z przechowywaniem i odtwarzaniem informacji
• Zmiany aktywności ruchowej – obejmujące zarówno wzrost jak i spadek aktywności motorycznej
• Zmiany w sferze funkcji seksualnych – zaburzenia związane z zachowaniami reprodukcyjnymi

Warto podkreślić, że nie przeprowadzono analogicznych badań z użyciem lisdeksamfetaminy dimezylanu. Niemniej jednak, w badaniu toksyczności u młodych osobników szczurów, uwzględniającym ocenę płodności po zaprzestaniu leczenia lisdeksamfetaminy dimezylanem, nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płodność.⁹