Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W przypadku escytalopramu nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych. Decyzja ta została podjęta na podstawie wyników badań porównawczych toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych, które wykazały podobny profil escytalopramu i cytalopramu u szczurów. Z tego względu dane przedkliniczne dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na zwierzętach

Porównawcze badania toksykologiczne na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram mogą powodować szkodliwe działanie na mięsień sercowy, prowadzące nawet do zastoinowej niewydolności serca. Efekt ten obserwowano po kilkutygodniowej ekspozycji na dawki wywołujące ogólne działanie toksyczne. Istotne jest, że kardiotoksyczność wydaje się być bardziej związana z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu niż z całkowitą ekspozycją wyrażoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu szczurów, przy których nie obserwowano działań niepożądanych na serce, były aż ośmiokrotnie wyższe od stężeń uzyskiwanych podczas stosowania klinicznego u ludzi. Podobnie, wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy wyższa niż ekspozycja podczas stosowania terapeutycznego. W przypadku cytalopramu, wartości AUC dla enancjomeru S były 6-7 razy większe niż ekspozycja podczas standardowego leczenia klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności prawdopodobnie wiąże się z silnym wpływem na aminy biogenne, co prowadzi do wtórnych efektów hemodynamicznych, w tym zmniejszenia przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i niedokrwienia mięśnia sercowego. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego nie został w pełni wyjaśniony. Co istotne, dotychczasowe doświadczenia kliniczne ze stosowaniem cytalopramu oraz wyniki badań klinicznych z escytalopramem nie wskazują na korelację między obserwacjami przedklinicznymi a rzeczywistym profilem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego u pacjentów.⁴

Fosfolipidoza po długotrwałym stosowaniu

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. W przypadku najądrzów i wątroby zjawisko to obserwowano przy ekspozycji na lek porównywalnej do tej występującej u ludzi. Co istotne, podwyższony poziom fosfolipidów w tkankach miał charakter odwracalny i normalizował się po zakończeniu podawania leku.⁵

Zjawisko kumulacji fosfolipidów (określane jako fosfolipidoza) nie jest specyficzne wyłącznie dla escytalopramu i cytalopramu – obserwowano je również u zwierząt eksponowanych na inne leki o właściwościach kationów amfifilnych. Kliniczna istotność tego zjawiska u ludzi nie została jednoznacznie określona.⁶

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

Badania wpływu escytalopramu na rozwój przeprowadzone na szczurach wykazały działanie embriotoksyczne charakteryzujące się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te obserwowano przy ekspozycji (wyrażonej jako AUC) przewyższającej poziomy terapeutyczne stosowane klinicznie. Istotne jest, że w badaniach tych nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych, co sugeruje brak potencjału teratogennego escytalopramu.⁷

Badania dotyczące okresu około- i pourodzeniowego wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten obserwowano przy ekspozycji (wyrażonej jako AUC) przekraczającej poziomy uzyskiwane podczas standardowego stosowania klinicznego.⁸

Wpływ na płodność

Badania na zwierzętach wykazały, że cytalopram może powodować zaburzenia płodności, w tym:

• Zmniejszenie wskaźników płodności
• Obniżenie wskaźników ciążowych
• Redukcję liczby implantacji
• Powstawanie nieprawidłowego nasienia

Należy jednak podkreślić, że powyższe efekty obserwowano przy ekspozycji znacznie przekraczającej poziomy terapeutyczne stosowane u ludzi. Jednocześnie warto zaznaczyć, że dla samego escytalopramu brakuje analogicznych danych dotyczących wpływu na płodność zwierząt.⁹

Ocena ryzyka w kontekście stosowania klinicznego

Analiza całościowa danych przedklinicznych dotyczących escytalopramu wskazuje, że większość obserwowanych działań niepożądanych występowała przy ekspozycjach znacznie przekraczających poziomy terapeutyczne osiągane u pacjentów. Szczególnie ważne jest, że dotychczasowe doświadczenia kliniczne ze stosowaniem zarówno cytalopramu, jak i escytalopramu nie wykazały korelacji pomiędzy kardiotoksycznością obserwowaną u szczurów a profilem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego u ludzi.¹⁰

Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalny wpływ na płodność oraz rozwój płodu, zwłaszcza że działania embriotoksyczne oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa obserwowano przy ekspozycjach bliższych tym stosowanym klinicznie w porównaniu do innych działań toksycznych. Niemniej jednak, brak zwiększonej częstości wad rozwojowych wskazuje na niskie ryzyko teratogenne.¹¹