Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania escytalopramu

Analiza przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania escytalopramu opiera się na porównawczych badaniach toksykologicznych z uwzględnieniem cytalopramu, ze względu na podobny profil toksykologiczno-kinetyczny obu substancji. Dla escytalopramu nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych, ponieważ wyniki badań toksykologicznych na szczurach wykazały podobieństwo profilu bezpieczeństwa escytalopramu i cytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na modelach zwierzęcych

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazują potencjalne działanie szkodliwe na mięsień sercowy, prowadząc w niektórych przypadkach do zastoinowej niewydolności serca. Efekt ten występował po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Istotne jest, że kardiotoksyczność wydaje się być skorelowana z maksymalnym stężeniem substancji w osoczu krwi, a nie z całkowitą ekspozycją mierzoną wartością AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych na serce, były ośmiokrotnie wyższe niż stężenia osiągane podczas stosowania klinicznego u ludzi. Wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas standardowego leczenia. W przypadku cytalopramu, wartości AUC dla enancjomeru S były 6-7 razy wyższe niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania klinicznego.³

Zaobserwowane działania kardiotoksyczne prawdopodobnie wynikają z silnego wpływu badanych substancji na aminy biogenne, co prowadzi do niekorzystnych efektów hemodynamicznych, przede wszystkim zmniejszenia przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i w konsekwencji niedokrwienia mięśnia sercowego. Dokładny mechanizm kardiotoksyczności nie został jednak w pełni wyjaśniony. Co istotne, dotychczasowe doświadczenia kliniczne ze stosowaniem cytalopramu oraz dane z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują na występowanie podobnych efektów kardiotoksycznych u ludzi w warunkach terapeutycznych.⁴

Fosfolipidoza po długotrwałej ekspozycji

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom skutkowało zwiększeniem zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększoną zawartość fosfolipidów w najądrzach i wątrobie obserwowano przy ekspozycji na poziomie podobnym do ekspozycji u ludzi stosujących te leki klinicznie. Istotne jest, że zjawisko to miało charakter odwracalny i ustępowało po przerwaniu podawania produktu.⁵

Zjawisko kumulacji fosfolipidów, określane jako fosfolipidoza, zaobserwowano u zwierząt również w przypadku innych leków o właściwościach kationów amfifilnych. Kliniczne znaczenie tego zjawiska dla ludzi pozostaje nieustalone.⁶

Wpływ na rozród i rozwój embrionalny

W badaniach oceniających toksyczny wpływ escytalopramu na rozwój embrionalny szczurów obserwowano działanie embriotoksyczne, które manifestowało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te odnotowano przy narażeniu wyrażonym wartością AUC wyższą niż ekspozycja obserwowana w warunkach klinicznych u ludzi. Nie wykazano natomiast zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania w okresie około- i pourodzeniowym ujawniły zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji, co obserwowano przy narażeniu (mierzonym AUC) przewyższającym ekspozycję obserwowaną podczas stosowania klinicznego escytalopramu.⁸

Wpływ na płodność

Dane z badań na zwierzętach dotyczących cytalopramu wykazały, że substancja ta powoduje zmniejszenie wskaźników płodności i ciążowego, redukcję liczby implantacji oraz nieprawidłowości w produkcji plemników. Efekty te obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas leczenia. Należy podkreślić, że brak analogicznych danych dotyczących wpływu escytalopramu na płodność u zwierząt.⁹