Właściwości farmakokinetyczne leku

Efferalgan Codeine stanowi połączenie dwóch substancji czynnych: paracetamolu (500 mg) i kodeiny fosforanu półwodnego (30 mg). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników, z uwzględnieniem ich absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także zmienności patofizjologicznej.¹

Paracetamol – właściwości farmakokinetyczne

Paracetamol – absorpcja

Po podaniu doustnym paracetamol charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, już po 30-60 minutach od momentu przyjęcia leku.²

Paracetamol – dystrybucja

Dystrybucja paracetamolu w organizmie jest rozległa i szybka – substancja ta efektywnie przenika do wszystkich tkanek. Stężenia we krwi, ślinie i osoczu są porównywalne, co wskazuje na jego dobrą penetrację przez bariery biologiczne. Ważną cechą farmakokinetyczną paracetamolu jest jego niewielki stopień wiązania z białkami osocza, co wpływa na zwiększoną biodostępność leku.³

Paracetamol – metabolizm

Metabolizm paracetamolu zachodzi głównie w wątrobie i obejmuje kilka szlaków:

• Sprzęganie z kwasem glukuronowym – główny szlak metaboliczny
• Sprzęganie z kwasem siarkowym – drugi istotny szlak metaboliczny
• Szlak oksydacyjny – przy udziale cytochromu P450, prowadzący do powstania reaktywnego, potencjalnie toksycznego metabolitu pośredniego (N-acetylo-benzochinoiminy)

W warunkach prawidłowych (przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych), toksyczny metabolit pośredni ulega szybkiej detoksykacji poprzez połączenie ze zredukowanym glutationem, a następnie wydaleniu z moczem w postaci sprzężonej z cysteiną i kwasem merkapturowym. Należy podkreślić, że mechanizm ten ulega szybkiemu wysyceniu w przypadku przedawkowania, co prowadzi do akumulacji toksycznego metabolitu i w konsekwencji do uszkodzenia wątroby.⁴

Paracetamol – eliminacja

Wydalanie paracetamolu odbywa się głównie przez nerki. U pacjentów dorosłych około 90% przyjętej dawki jest eliminowane z moczem w ciągu 24 godzin. Metabolity paracetamolu wydalane są w następującej postaci:

• 60-80% w postaci sprzężonych glukuronianów
• 20-30% w postaci siarczanów
• poniżej 5% w postaci niezmienionej

Okres półtrwania paracetamolu w organizmie wynosi około 2 godzin.⁵

Kodeina – właściwości farmakokinetyczne

Kodeina – absorpcja

Kodeina po podaniu doustnym dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Jej względna biodostępność po podaniu doustnym w porównaniu do podania domięśniowego wynosi od 40% do 70%. Maksymalne stężenie kodeiny w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 60 minutach od momentu przyjęcia leku.⁶

Kodeina – dystrybucja

Po uzyskaniu maksymalnego stężenia w osoczu, poziom kodeiny stopniowo spada. Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane – około 25-30% podanej dawki kodeiny wiąże się z białkami osocza, co wpływa na jej biodostępność i dystrybucję w organizmie.⁷

Kodeina – metabolizm

Kodeina podlega intensywnej biotransformacji w organizmie, podczas której powstają następujące metabolity:

• Kodeino-6-glukuronid – jeden z głównych metabolitów
• Morfina – aktywny metabolit, odpowiedzialny za część działania przeciwbólowego kodeiny
• Norkodeina – inny ważny metabolit

Proces demetylacji kodeiny do morfiny jest katalizowany przez enzym CYP2D6, którego aktywność może być różna u poszczególnych pacjentów ze względu na polimorfizm genetyczny.⁸

Kodeina – eliminacja

Kodeina oraz jej metabolity są wydalane niemal całkowicie przez nerki (85-90%), głównie w formie glukuronidów. Uważa się, że całość przyjętej dawki jest eliminowana z organizmu w ciągu 48 godzin od momentu podania. Odsetek poszczególnych metabolitów w moczu przedstawia się następująco:

• Około 10% stanowi morfina
• Około 10% stanowi norkodeina
• 50-70% stanowi kodeina (lek wolny + produkt koniugacji)

Okres półtrwania kodeiny w osoczu wynosi od 2 do 4 godzin.⁹

Zmienność patofizjologiczna

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku zachodzą pewne zmiany w farmakokinetyce składników preparatu Efferalgan Codeine:

• Paracetamol: zdolność procesu sprzęgania nie ulega istotnym zmianom, jednakże obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania
• Kodeina: osoby starsze mogą wykazywać zwiększoną wrażliwość na opioidy przeciwbólowe

Z uwagi na powyższe zmiany, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się stosowanie mniejszych dawek początkowych.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce obu składników leku:

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min) powodują:

• Wydłużenie okresu półtrwania paracetamolu i jego metabolitów
• Wolniejsze wydalanie paracetamolu w postaci sprzężonych glukuronianów i siarczanów
• Zmniejszenie klirensu kodeiny, co może prowadzić do kumulacji toksycznych metabolitów

Ze względu na powyższe zmiany, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności nerek zaleca się zwiększenie odstępu pomiędzy dawkami (6 lub 8 godzin, w zależności od klirensu kreatyniny).¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku zaburzeń czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania preparatu Efferalgan Codeine. Istnieją następujące przeciwwskazania i ostrzeżenia:

• Zaleca się ostrożność podczas stosowania paracetamolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
• Przeciwwskazane jest stosowanie paracetamolu w przypadku stwierdzonej czynnej niewyrównanej choroby wątroby
• Szczególną uwagę należy zwrócić na przypadki alkoholowego zapalenia wątroby, kiedy CYP2E1 ulega indukcji, co powoduje zwiększone powstawanie hepatotoksycznych metabolitów paracetamolu

Indukcja enzymu CYP2E1 w warunkach alkoholowego zapalenia wątroby zwiększa ryzyko hepatotoksyczności paracetamolu, poprzez nasilenie powstawania reaktywnego metabolitu N-acetylo-benzochinoiminy.¹²