Właściwości farmakokinetyczne
Efectin ER 75 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Efectin ER

Efectin ER zawiera wenlafaksynę w postaci chlorowodorku w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu, w trzech dostępnych dawkach (37,5 mg, 75 mg i 150 mg). Wenlafaksyna ulega intensywnemu metabolizmowi, przekształcając się głównie w aktywny metabolit O-demetylowenlafaksynę (ODV). Średnie okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV wynoszą odpowiednio 5±2 godziny oraz 11±2 godziny. Obie substancje osiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni doustnego, wielokrotnego podawania produktu, wykazując kinetykę liniową w zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę.¹

Parametry wchłaniania

Po podaniu doustnym, co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu do krwiobiegu. Całkowita biodostępność substancji czynnej waha się między 40% a 45%, co jest zależne od metabolizmu ogólnoustrojowego. W przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia w osoczu dla wenlafaksyny i ODV występują odpowiednio po około 2 i 3 godzinach od podania. Natomiast po zastosowaniu kapsułek o przedłużonym uwalnianiu Efectin ER, maksymalne stężenia osiągane są znacznie później – po około 5,5 godzinach dla wenlafaksyny i 9 godzinach dla ODV.²

Warto podkreślić, że przy podawaniu równoważnych dobowych dawek wenlafaksyny w różnych postaciach farmaceutycznych, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu charakteryzują się wolniejszą absorpcją, jednak całkowity stopień wchłaniania pozostaje taki sam jak w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Istotne z punktu widzenia klinicznego jest to, że przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV.³

Dystrybucja w organizmie

W zakresie stężeń terapeutycznych, zarówno wenlafaksyna jak i jej aktywny metabolit ODV wykazują niewielki stopień wiązania z białkami osocza. Dla wenlafaksyny ten parametr wynosi 27%, a dla ODV 30%. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny osiąga wartość 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁴

Szlaki metaboliczne

Wenlafaksyna podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania zarówno in vitro jak i in vivo wykazały, że głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie wenlafaksyny do aktywnego metabolitu ODV przy udziale enzymu CYP2D6. Równolegle zachodzi również metabolizm do mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny, katalizowany przez izoenzym CYP3A4. Na podstawie badań in vitro i in vivo stwierdzono, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.⁵

Procesy eliminacji

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. W ciągu 48 godzin od podania dawki, około 87% wenlafaksyny jest wydalane z moczem w następujących postaciach:

• 5% jako niezmieniona wenlafaksyna
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% jako inne poboczne, nieaktywne metabolity

Średni klirens wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi odpowiednio 1,3±0,6 l/h/kg i 0,4±0,2 l/h/kg.⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Przeprowadzone badania wykazały, że ani wiek, ani płeć pacjenta nie wpływają w istotnym stopniu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV.⁷

Polimorfizm metaboliczny CYP2D6

Stężenia wenlafaksyny w osoczu są znacząco wyższe u osób z powolnym metabolizmem z udziałem enzymu CYP2D6 w porównaniu do pacjentów określanych jako intensywnie metabolizujący. Mimo tej różnicy, całkowita ekspozycja na aktywne substancje, wyrażona jako pole pod krzywą stężenia (AUC) dla sumy wenlafaksyny i ODV, jest podobna w obu grupach. Dlatego też stosuje się jednakowy schemat dawkowania wenlafaksyny, niezależnie od statusu metabolicznego CYP2D6.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny:

• W przypadku łagodnych zaburzeń (klasa A w skali Child-Pugh) oraz umiarkowanych zaburzeń (klasa B w skali Child-Pugh) okresy półtrwania zarówno wenlafaksyny jak i ODV są wydłużone w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby
• Klirens wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym jest zmniejszony
• Zaobserwowano znaczny stopień zmienności osobniczej w tej grupie pacjentów

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące farmakokinetyki wenlafaksyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka wenlafaksyny ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów dializowanych obserwuje się:

• Wydłużenie okresu półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji o około 180%
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek
• Wydłużenie okresu półtrwania ODV w fazie eliminacji o około 142%
• Zmniejszenie klirensu ODV o około 56%

Z uwagi na powyższe zmiany, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania wenlafaksyny.¹⁰