Właściwości farmakokinetyczne
Duokopt 20 mg/ml + 5 mg/ml

Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych

DUOKOPT to preparat złożony w postaci kropli do oczu, zawierający dwie substancje czynne: dorzolamidu chlorowodorek (22,25 mg/ml, co odpowiada 20 mg dorzolamidu) oraz tymololu maleinian (6,83 mg/ml, co odpowiada 5 mg tymololu). Produkt ma postać przezroczystego, bezbarwnego do lekko żółtego roztworu o pH między 5,3 a 5,9 i osmolalności 240-300 mOsmol/kg. Właściwości farmakokinetyczne obydwu składników wykazują specyficzne cechy pozwalające na skuteczne miejscowe działanie przy ograniczonej ekspozycji ogólnoustrojowej.¹

Właściwości farmakokinetyczne dorzolamidu chlorowodorku

Absorpcja i dystrybucja dorzolamidu

Miejscowe podanie dorzolamidu chlorowodorku zapewnia bezpośrednie działanie leku w obrębie gałki ocznej przy zastosowaniu znacznie mniejszych dawek w porównaniu z podaniem doustnym, co przekłada się na istotnie mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową. Jest to kluczowa zaleta tej postaci farmaceutycznej, ponieważ badania kliniczne wykazały, że obniżeniu ciśnienia wewnątrzgałkowego po podaniu miejscowym nie towarzyszą zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej ani zaburzenia elektrolitowe, charakterystyczne dla doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej.²

Po miejscowym podaniu dorzolamid przenika do krążenia ogólnego, jednak osiąga ograniczone stężenia systemowe. Charakterystyczną cechą dystrybucji dorzolamidu jest jego gromadzenie się w erytrocytach z powodu selektywnego wiązania z anhydrazą węglanową II. Konsekwencją tego mechanizmu jest utrzymywanie się skrajnie niskich stężeń wolnego leku w osoczu, nawet przy długotrwałym stosowaniu.³

Dorzolamid wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu (około 33%), co stanowi istotny parametr farmakokinetyczny wpływający na jego dystrybucję w organizmie.⁴

Metabolizm dorzolamidu

Jedynym identyfikowanym metabolitem dorzolamidu jest N-deetylo-dorzolamid. Metabolit ten charakteryzuje się słabszym hamowaniem anhydrazy węglanowej II w porównaniu z substancją macierzystą, ale wykazuje hamowanie innego izoenzymu – anhydrazy węglanowej I, która posiada mniejszą aktywność enzymatyczną. Podobnie jak związek macierzysty, metabolit ten również gromadzi się w erytrocytach, gdzie wiąże się głównie z anhydrazą węglanową I.⁵

Eliminacja dorzolamidu

Główną drogą eliminacji dorzolamidu jest wydalanie przez nerki. Substancja czynna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej w moczu, podobnie jak jej metabolit. Proces eliminacji dorzolamidu z erytrocytów po zakończeniu stosowania leku ma charakter nieliniowy i przebiega dwufazowo. W pierwszej fazie następuje szybki spadek stężenia substancji czynnej, po czym rozpoczyna się faza wolniejszej eliminacji, charakteryzująca się długim okresem półtrwania wynoszącym około czterech miesięcy.⁶

Farmakokinetyka w przypadku przedłużonego stosowania dorzolamidu

W badaniach symulujących maksymalną ekspozycję ogólnoustrojową możliwą po długotrwałym miejscowym stosowaniu dorzolamidu do oka, stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 13 tygodni doustnego podawania substancji. W stanie stacjonarnym praktycznie nie stwierdzono obecności wolnej substancji czynnej ani metabolitu w osoczu. Stopień zahamowania anhydrazy węglanowej w erytrocytach był mniejszy niż ten, który mógłby wywierać znaczące działanie farmakologiczne na czynność nerek lub układu oddechowego.⁷

Podobne wyniki farmakokinetyczne odnotowano podczas długotrwałego, miejscowego stosowania chlorowodorku dorzolamidu. Należy jednak zwrócić uwagę na szczególną grupę pacjentów – niektórzy pacjenci w wieku podeszłym z zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy klirens kreatyniny 30-60 ml/min) wykazywali zwiększone stężenia metabolitu w erytrocytach. Pomimo tego nie zaobserwowano u nich istotnych klinicznie różnic w zakresie hamowania aktywności anhydrazy węglanowej ani znaczących ogólnoustrojowych działań niepożądanych, które można byłoby z tym powiązać.⁸

Właściwości farmakokinetyczne tymololu maleinianu

Ekspozycja systemowa tymololu

Badania farmakokinetyczne tymololu przeprowadzone z udziałem sześciu osób pozwoliły określić ekspozycję ogólnoustrojową na tę substancję po miejscowym podaniu. W badaniu analizowano stężenia tymololu w osoczu po zastosowaniu 0,5% roztworu tymololu maleinianu dwa razy na dobę jako kropli do oczu. Najwyższe średnie stężenie w osoczu po podaniu dawki porannej wynosiło 0,46 ng/ml, natomiast po podaniu dawki wieczornej było niższe i osiągało wartość 0,35 ng/ml. Wartości te wskazują na niską ekspozycję systemową przy miejscowym podaniu tymololu w formie kropli ocznych.⁹