Właściwości farmakodynamiczne

Etorykoksyb, substancja czynna zawarta w preparacie Doloxib, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, dla której przypisano kod ATC: M01AH05. Zrozumienie właściwości farmakodynamicznych tego związku jest kluczowe dla właściwego zastosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb działa jako doustny, wybiórczy inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. Badania z zakresu farmakologii klinicznej wykazały, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2, nie wpływając jednocześnie na aktywność COX-1. Co istotne, lek nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku oraz nie wpływa na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za biosyntezę prostaglandyn. Zidentyfikowano dwa izoenzymy tego enzymu: COX-1 oraz COX-2. Izoenzym COX-2 jest indukowany przez czynniki prozapalne i odgrywa kluczową rolę w syntezie prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Ponadto, COX-2 uczestniczy w wielu procesach fizjologicznych, takich jak:

• Owulacja
• Zagnieżdżanie się komórki jajowej
• Zamknięcie przewodu tętniczego u płodu
• Regulacja czynności nerek
• Regulacja czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

COX-2 może również brać udział w procesie gojenia się wrzodów. Chociaż wykryto ten izoenzym w tkankach otaczających wrzody żołądka, nie ustalono jednoznacznie jego związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów

U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg stosowany raz na dobę wykazywał znamienną poprawę w zakresie zmniejszania bólu oraz poprawę w zakresie oceny przebiegu choroby dokonywanej przez pacjentów. Korzystne działanie leku obserwowano już w drugiej dobie leczenia, a efekt terapeutyczny utrzymywał się przez okres do 52 tygodni. Warto zauważyć, że badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym raz dziennie w dawce 30 mg również wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie 12-tygodniowego leczenia.⁴

W badaniach porównujących różne dawki etorykoksybu, dawka 60 mg wykazywała znacznie większą skuteczność niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁵

Reumatoidalne zapalenie stawów

W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) etorykoksyb stosowany w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zakresie:

• Zmniejszenia bólu
• Redukcji stanu zapalnego
• Poprawy zdolności do poruszania się

W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne działanie utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia. Porównując skuteczność obu dawek, stwierdzono, że zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jak i 90 mg podawany raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Jednakże dawka 90 mg wykazywała lepszą skuteczność niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu dokonywanej przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁶

Dna moczanowa

U pacjentów z zaostrzeniem stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni wykazywał skuteczność porównywalną do indometacyny (50 mg trzy razy na dobę) w łagodzeniu umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego. Co istotne, zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia etorykoksybem.⁷

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę wykazywał znamienną poprawę w zakresie:

• Zmniejszenia bólu kręgosłupa
• Redukcji stanu zapalnego
• Zmniejszenia zesztywnienia
• Poprawy funkcjonalnej

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu obserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia, a efekt terapeutyczny utrzymywał się przez cały 52-tygodniowy okres leczenia.⁸

W drugim badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg wykazano podobną skuteczność etorykoksybu w obu dawkach w porównaniu do naproksenu (1000 mg). Warto zauważyć, że u pacjentów, u których nie uzyskano właściwego działania terapeutycznego dawki 60 mg w ciągu 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę powodowało istotną poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).⁹

Ból pooperacyjny

Skuteczność etorykoksybu wykazano również w leczeniu bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. W badaniu klinicznym etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu w momencie rozpoczęcia badania, działanie przeciwbólowe etorykoksybu (90 mg) było:

• Porównywalne do działania ibuprofenu (600 mg) – wartości TOPAR6: 16,11 vs 16,39; p=0,722
• Silniejsze od działania paracetamolu z kodeiną (600 mg + 60 mg) – wartość TOPAR6: 11,00; p<0,001
• Zdecydowanie silniejsze od placebo – wartość TOPAR6: 6,84; p<0,001

Odsetek pacjentów wymagających zastosowania leku doraźnego w pierwszych 24 godzinach leczenia wynosił odpowiednio:

• 40,8% w grupie etorykoksybu (90 mg)
• 25,5% w grupie ibuprofenu (600 mg co 6 godzin)
• 46,7% w grupie paracetamol+kodeina (600 mg/60 mg co 6 godzin)
• 76,2% w grupie placebo

W omawianym badaniu mediana czasu do wystąpienia zauważalnego działania przeciwbólowego etorykoksybu w dawce 90 mg wynosiła 28 minut od przyjęcia leku.<sup data-drug="Doloxib" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu+kodeiny w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P10

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL

Jednym z najważniejszych źródeł danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania etorykoksybu jest wielonarodowościowy długotrwały program badawczy MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), porównujący etorykoksyb z diklofenakiem u pacjentów z zapaleniem stawów. Program MEDAL obejmował trzy randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem: MEDAL, EDGE II oraz EDGE.¹¹

Główne badanie MEDAL koncentrowało się na ocenie bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego i obejmowało 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS. Pacjenci otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).¹²

Badania EDGE i EDGE II miały na celu porównanie tolerancji przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem:

• Badanie EDGE objęło 7111 pacjentów z ChZS, którzy otrzymywali etorykoksyb (90 mg raz na dobę, dawka 1,5 razy większa niż zalecana w ChZS) lub diklofenak (150 mg na dobę) przez okres średnio 9,1 miesiąca.
• Badanie EDGE II objęło 4086 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb (90 mg raz na dobę) lub diklofenak (150 mg na dobę) przez okres średnio 19,2 miesiąca.

Łącznie w programie MEDAL wzięło udział 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, których leczono przez okres średnio 17,9 miesiąca. U około 12 800 pacjentów leczenie trwało dłużej niż 24 miesiące.¹³

Bezpieczeństwo układu sercowo-naczyniowego

Wyniki programu MEDAL wykazały, że nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem. Poniższa tabela przedstawia szczegółowe dane dotyczące częstości występowania potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych:

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności; N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w częstości występowania zdarzeń zakrzepowych między etorykoksybem a diklofenakiem w żadnej z analizowanych podgrup, obejmujących pacjentów z różnymi wyjściowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Oddzielnie analizowane wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.¹⁴

Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również całkowita śmiertelność, były zbliżone w grupach otrzymujących etorykoksyb i diklofenak.¹⁵

Wpływ na czynność serca i nerek

W badaniu MEDAL około 50% pacjentów miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była statystycznie istotnie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie otrzymującej diklofenak.¹⁶

W odniesieniu do zastoinowej niewydolności serca:

• Częstość działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona dla etorykoksybu w dawce 60 mg i diklofenaku w dawce 150 mg.
• Częstość tych działań była większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg (różnica statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL).

Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń ciężkich wymagających hospitalizacji lub konsultacji w SOR) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie otrzymującej diklofenak, przy czym zależała od dawki etorykoksybu.¹⁷

Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie otrzymującej etorykoksyb niż w grupie leczonej diklofenakiem, a zależność ta była uzależniona od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg, ale nie dla dawki 60 mg).¹⁸

Wyniki dotyczące działań niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały wynikom uzyskanym w badaniu MEDAL.¹⁹

W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dotyczących etorykoksybu (60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przerwania leczenia wynosiła:

• Do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego
• Do 1,9% z powodu obrzęku
• Do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca

Obserwowano większą częstość przerwania leczenia u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w dawce 90 mg niż w dawce 60 mg.²⁰

Bezpieczeństwo układu pokarmowego

W każdym z trzech badań programu MEDAL stwierdzono istotnie mniejszą częstość przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą otrzymującą diklofenak.²¹

Częstości przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na 100 pacjentolat wynosiły:

• W badaniu MEDAL: 3,23 dla etorykoksybu vs 4,96 dla diklofenaku
• W badaniu EDGE: 9,12 dla etorykoksybu vs 12,28 dla diklofenaku
• W badaniu EDGE II: 3,71 dla etorykoksybu vs 4,81 dla diklofenaku

Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w zakresie liczby zdarzeń powikłanych (perforacje, niedrożność, powikłane krwawienia). W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) również nie wykazano istotnej różnicy.²²

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień – PUBs) na 100 pacjentolat wyniósł:

• 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) dla etorykoksybu
• 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) dla diklofenaku

Daje to ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).²³

W analizie pacjentów w podeszłym wieku, największą redukcję wskaźnika zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego na 100 pacjentolat stwierdzono w grupie osób w wieku 75 lat i starszych:

• 1,35 (95% CI 0,94; 1,87) dla etorykoksybu
• 2,78 (95% CI 2,14; 3,56) dla diklofenaku

Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym – PNK) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak.²⁴

Bezpieczeństwo dla wątroby

Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby w porównaniu z diklofenakiem. Dane z Programu MEDAL wskazują, że:

• 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą
• 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z tego samego powodu

Wskaźnik przerwania leczenia na 100 pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie etorykoksybu i 1,84 w grupie diklofenaku (p<0,001). Warto jednak podkreślić, że większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, występujących w Programie MEDAL, nie miała charakteru ciężkiego.<sup data-drug="Doloxib" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 25

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych innych niż program MEDAL, obejmujących około 3100 pacjentów otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej przez 12 tygodni lub dłużej, nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym między:

• Pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej
• Pacjentami otrzymującymi placebo
• Pacjentami przyjmującymi NLPZ inne niż naproksen

Częstość takich zdarzeń była jednak większa u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami otrzymującymi naproksen (500 mg 2 razy na dobę).²⁶

Różnica w działaniu przeciwagregacyjnym między niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Wybiórczy inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (co prawdopodobnie dotyczy również prostacykliny śródbłonkowej), nie wpływając na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone.²⁷

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą i oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem (120 mg raz na dobę) niż u pacjentów otrzymujących naproksen (500 mg 2 razy na dobę) lub ibuprofen (800 mg 3 razy na dobę). Częstość występowania wrzodów była jednak większa w grupie etorykoksybu niż w grupie placebo.²⁸

Wpływ na czynność nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z użyciem placebo, przeprowadzonym na grupach równoległych, oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg 2 razy na dobę), naproksenem (500 mg 2 razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę).

Wyniki badania wykazały, że:

• Wpływ etorykoksybu, celekoksybu i naproksenu na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony.
• Wszystkie aktywne komparatory powodowały zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo.
• Stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie większym zwiększeniem ciśnienia tętniczego w 14. dniu leczenia w porównaniu ze stosowaniem celekoksybu i naproksenu.

Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych dla ciśnienia skurczowego krwi wynosiła:

• Etorykoksyb: +7,7 mmHg
• Celekoksyb: +2,4 mmHg
• Naproksen: +3,6 mmHg

Obserwacja ta może mieć szczególne znaczenie kliniczne przy stosowaniu etorykoksybu u pacjentów w podeszłym wieku.²⁹