Właściwości farmakokinetyczne
Doloxib 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Doloxib

Etorykoksyb, substancja czynna leku Doloxib, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości, z uwzględnieniem najważniejszych parametrów farmakokinetycznych.

Wchłanianie

Etorykoksyb wykazuje doskonałe wchłanianie po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna tego związku po zastosowaniu doustnym osiąga wartość około 100%. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób dorosłych, którym podawano lek w dawce 120 mg jeden raz na dobę na czczo (do osiągnięcia stanu stacjonarnego), wykazały, że maksymalne stężenie etorykoksybu w osoczu (średnia geometryczna Cₘₐₓ = 3,6 μg/ml) jest osiągane po około 1 godzinie (Tₘₐₓ). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC₀₋₂₄ₕ) wynosiła 37,8 μg∙h/ml. W zakresie dawek stosowanych klinicznie etorykoksyb charakteryzuje się farmakokinetyką liniową.¹

Interesujące jest, że spożywanie posiłków podczas przyjmowania etorykoksybu nie wpływa w istotny sposób na jego wchłanianie. Podanie leku z posiłkiem bogatotłuszczowym powodowało co prawda wydłużenie czasu wchłaniania dawki 120 mg oraz zmniejszenie stopnia wchłaniania (manifestujące się 36% redukcją Cₘₐₓ i wydłużeniem Tₘₐₓ o 2 godziny), jednak nie ma to istotnego znaczenia klinicznego. W badaniach klinicznych etorykoksyb był podawany bez względu na porę posiłków.²

Dystrybucja

Etorykoksyb charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml związek ten wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym u ludzi wynosi około 120 l, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek. Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania jest, że etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów.³

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnym przemianom metabolicznym w organizmie. Mniej niż 1% dawki można wykryć w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny polega na tworzeniu pochodnej 6′-hydroksymetylowej i jest katalizowany przez enzymy układu cytochromu P450. Istotną rolę w metabolizmie etorykoksybu in vivo odgrywa izoenzym CYP3A4. Badania in vitro wykazały również udział innych izoenzymów w głównym szlaku metabolicznym, w tym CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, jednak ich faktyczny udział w metabolizmie in vivo nie został dokładnie określony.⁴

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6′-karboksylowego, która powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Warto podkreślić, że główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2). Co ważne, żaden z tych metabolitów nie hamuje aktywności cyklooksygenazy-1 (COX-1).⁵

Eliminacja

Badania z zastosowaniem etorykoksybu znakowanego promieniotwórczo (dawka 25 mg podana dożylnie) wykazały, że 70% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 2% leku wykrywa się w postaci niezmienionej.⁶

Eliminacja etorykoksybu zachodzi prawie wyłącznie poprzez przemiany metaboliczne, po których następuje wydalanie nerkowe. Stan stacjonarny stężenia etorykoksybu osiągany jest w ciągu 7 dni przyjmowania leku w dawce 120 mg raz na dobę. Wskaźnik kumulacji wynosi około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy po podaniu dożylnym dawki 25 mg określono na około 50 ml/min.⁷

Farmakokinetyka u różnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka etorykoksybu u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki obserwowanej u osób młodych, co oznacza, że wiek nie wpływa znacząco na parametry farmakokinetyczne tego leku.⁸

Płeć

Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce etorykoksybu pomiędzy mężczyznami a kobietami. Płeć nie stanowi zatem czynnika, który wpływałby na dawkowanie leku.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Childa-Pugha), otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, stwierdzono zwiększenie średniego AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi przyjmującymi taką samą dawkę. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha), którym podawano etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień, wykazywali podobne średnie AUC do osób zdrowych otrzymujących lek w dawce 60 mg raz na dobę. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę w tej populacji pacjentów.¹⁰

Brak jest danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących stosowania etorykoksybu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha).¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek nie różniła się istotnie od farmakokinetyki obserwowanej u osób zdrowych. Co ważne, hemodializa nie wpływa znacząco na eliminację etorykoksybu (klirens podczas dializy wynosił około 50 ml/min).¹²

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych etorykoksybu u dzieci poniżej 12. roku życia. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u młodzieży (n=16) w wieku od 12 do 17 lat wykazały, że farmakokinetyka etorykoksybu u osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących dawkę 60 mg raz na dobę, oraz u osób o masie ciała powyżej 60 kg, przyjmujących dawkę 90 mg raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki obserwowanej u osób dorosłych otrzymujących dawkę 90 mg raz na dobę.¹³

Należy podkreślić, że nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci, co ogranicza możliwość jego stosowania w tej grupie wiekowej.¹⁴