Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedstawione poniżej dane przedkliniczne dotyczą dwóch substancji aktywnych zawartych w produkcie Distem (380 mg + 300 mg) – paracetamolu oraz metokarbamolu. Informacje te opierają się na badaniach toksykologicznych, genotoksycznych i karcynogennych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych.

Paracetamol – profil toksykologiczny

Dawki terapeutyczne paracetamolu nie wykazują działań toksycznych w badaniach przedklinicznych. Dopiero bardzo wysokie dawki powodują charakterystyczną dla paracetamolu martwicę środkowej części zrazika wątroby, obserwowaną zarówno u zwierząt laboratoryjnych, jak i u ludzi.¹

W badaniach na psach i kotach zaobserwowano, że bardzo duże dawki paracetamolu mogą powodować methemoglobinemię i hemolizę oksydacyjną, jednak zjawiska te występują niezwykle rzadko u ludzi.²

Paracetamol – toksyczność ostra, podostra i przewlekła

W badaniach toksykologicznych na szczurach i myszach, oceniających ostrą, podostrą i przewlekłą toksyczność paracetamolu, zaobserwowano następujące zmiany patologiczne:

• Zmiany w przewodzie pokarmowym (żołądek i jelita)
• Zmiany w morfologii krwi
• Degeneracja miąższu wątroby
• Degeneracja miąższu nerek, w tym martwica

Powyższe zmiany przypisuje się zarówno mechanizmowi działania paracetamolu, jak i specyfice jego metabolizmu. Metabolity paracetamolu również u ludzi wykazują właściwości toksyczne i mogą powodować analogiczne zmiany w narządach docelowych.³

Podczas długotrwałego stosowania paracetamolu (np. przez okres 1 roku) w dawkach terapeutycznych, opisywano bardzo rzadkie przypadki odwracalnego przewlekłego czynnego zapalenia wątroby. Co istotne, objawy zatrucia mogą pojawić się już po 3 tygodniach leczenia, nawet przy stosowaniu dawek subtoksycznych. Z tego powodu nie zaleca się długotrwałego stosowania paracetamolu lub podawania go w dużych dawkach.⁴

Paracetamol – potencjał genotoksyczny i karcynogenny

Badania genotoksyczności nie wykazały istotnego zagrożenia genotoksycznego paracetamolu stosowanego w zakresie dawek terapeutycznych (dawek nietoksycznych). Długoterminowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów na działanie karcynogenne niehepatotoksycznych dawek paracetamolu.⁵

Natomiast paracetamol podawany w dawkach hepatotoksycznych wykazywał potencjalne działanie genotoksyczne oraz karcynogenne, manifestujące się występowaniem guzów wątroby i pęcherza moczowego u szczurów i myszy. Aktywność genotoksyczna i karcynogenna jest jednak związana ze zmianami w metabolizmie paracetamolu obserwowanymi przy stosowaniu wysokich dawek i nie stanowi zagrożenia w odniesieniu do praktyki klinicznej.⁶

Paracetamol – wpływ na układ rozrodczy

Badania toksyczności przewlekłej u zwierząt wykazały, że paracetamol w dużych dawkach może powodować atrofię jąder i hamować spermatogenezę. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla populacji ludzkiej pozostaje nieustalone.⁷

Metokarbamol – profil toksykologiczny

Badania przedkliniczne wskazują na stosunkowo niską toksyczność ostrą metokarbamolu. W badaniach na modelach zwierzęcych obserwowano następujące objawy zatrucia metkarbamolem:

• Ataksja – zaburzenia koordynacji ruchowej
• Katalepsja – sztywność mięśniowa, znieruchomienie
• Skurcze mięśniowe
• Śpiączka

Powyższe objawy wskazują głównie na wpływ metokarbamolu na ośrodkowy układ nerwowy i układ mięśniowy.⁸

W badaniach toksyczności przewlekłej na zwierzętach, działania toksyczne metokarbamolu obserwowano jedynie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalną ekspozycję u człowieka. Sugeruje to niewielkie znaczenie tych obserwacji dla praktyki klinicznej i korzystny profil bezpieczeństwa metokarbamolu w dawkach terapeutycznych.⁹

Metokarbamol – dane dotyczące genotoksyczności, karcynogenności i toksycznego wpływu na reprodukcję

Należy podkreślić, że dostępne dane przedkliniczne dotyczące metokarbamolu są ograniczone. Według dostępnych informacji:

• Nie przeprowadzono badań oceniających toksyczny wpływ metokarbamolu na reprodukcję zwierząt
• Brak długoterminowych badań oceniających potencjał mutagenny metokarbamolu
• Nie przeprowadzono długoterminowych badań oceniających działanie karcynogenne metokarbamolu

Powyższe ograniczenia w danych przedklinicznych należy uwzględnić przy ocenie pełnego profilu bezpieczeństwa metokarbamolu.¹⁰