Wprowadzenie do farmakokinetyki walsartanu

Dipper-Mono zawierający 320 mg walsartanu jest antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II), stosowanym w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Właściwości farmakokinetyczne walsartanu charakteryzują jego proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania z organizmu po podaniu doustnym, co ma kluczowe znaczenie dla jego skuteczności terapeutycznej oraz profilu bezpieczeństwa¹.

Proces wchłaniania walsartanu

Walsartan, substancja czynna produktu Dipper-Mono, po podaniu doustnym w postaci tabletek osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 2-4 godzin. W przypadku podania w formie roztworu czas ten skraca się do 1-2 godzin².

Biodostępność i wpływ pokarmu

Średnia całkowita biodostępność walsartanu różni się w zależności od postaci, w jakiej jest podawany. Dla tabletek wynosi ona około 23%, natomiast dla roztworu wartość ta jest wyższa i osiąga 39%³.

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę walsartanu jest pokarm. Jego obecność zmniejsza ekspozycję (mierzoną jako AUC) na walsartan o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednak po upływie około 8 godzin od podania stężenie walsartanu w osoczu pacjentów, którzy przyjęli lek po posiłku oraz tych, którzy przyjęli go na czczo, jest zbliżone⁴. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zmniejszeniu wartości AUC nie towarzyszy klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można przyjmować zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od posiłków⁵.

Dystrybucja walsartanu w organizmie

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że substancja ta nie ulega rozległej dystrybucji do tkanek⁶. Walsartan charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza na poziomie 94-97%, głównie z albuminą, co ma istotny wpływ na jego dystrybucję w organizmie⁷.

Metabolizm walsartanu

Jedną z charakterystycznych cech farmakokinetycznych walsartanu jest fakt, że nie podlega on znaczącemu metabolizmowi. Zaledwie 20% podanej dawki wykrywane jest w postaci metabolitów⁸. W osoczu zidentyfikowano obecność hydroksymetabolitu, jednak występuje on w małych stężeniach – mniej niż 10% wartości AUC dla walsartanu. Co istotne, metabolit ten nie wykazuje aktywności farmakologicznej⁹.

Wydalanie walsartanu

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką procesu eliminacji, gdzie t1/2α wynosi mniej niż 1 godzinę, a t1/2β około 9 godzin¹⁰. Substancja ta jest wydalana głównie w postaci niezmienionej dwiema drogami: poprzez żółć z kałem (około 83% dawki) oraz drogą nerkową w moczu (około 13% dawki)¹¹.

Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/godzinę, natomiast klirens nerkowy 0,62 l/godzinę, co stanowi około 30% klirensu całkowitego¹². Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin¹³.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano nieznacznie zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi. Różnica ta jednak nie ma istotnego znaczenia klinicznego i nie wymaga modyfikacji dawkowania¹⁴.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ponieważ klirens nerkowy walsartanu stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie obserwuje się korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan¹⁵. Z tego powodu modyfikacja dawki dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >10 ml/min) nie jest konieczna¹⁶.

U pacjentów, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie, walsartan należy stosować z zachowaniem ostrożności ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w tej grupie¹⁷. Istotna informacja kliniczna dotyczy również faktu, że walsartan jest w dużym stopniu związany z białkami osocza, dlatego usunięcie go metodą dializy jest mało prawdopodobne¹⁸.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę walsartanu, co wynika z faktu, że około 70% wchłoniętej dawki wydalane jest w żółci, zasadniczo w niezmienionej postaci¹⁹. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano podwojenie wartości AUC w porównaniu do osób zdrowych²⁰. Nie stwierdzono jednak żadnej zależności pomiędzy stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem upośledzenia czynności wątroby²¹. Brak jest danych dotyczących stosowania produktu Dipper-Mono u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby²².

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne walsartanu przeprowadzono również u dzieci i młodzieży. W badaniu z udziałem 26 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16 lat), otrzymujących pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio od 0,9 do 2 mg/kg mc., maksymalnie 80 mg), klirens walsartanu (l/h/kg) był porównywalny w całym zakresie wieku od 1 do 16 lat i był podobny do klirensu u dorosłych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w tej samej postaci²³.

Zaburzenia czynności nerek u dzieci i młodzieży

Stosowanie produktu leczniczego Dipper-Mono nie było badane u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie zaleca się stosowania walsartanu w tej grupie pacjentów²⁴. Dla dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny >30 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna²⁵. Podczas leczenia walsartanem w tej grupie wiekowej należy jednak ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy²⁶.

Wyniki badań przedklinicznych

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi²⁷.

W badaniach na szczurach podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla matek (600 mg/kg mc./dobę) w ostatnich dniach ciąży i w okresie laktacji powodowało mniejszą przeżywalność, mniejszą masę ciała i opóźniony rozwój potomstwa²⁸. Dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) były około 18 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² pc., co odpowiada dawce doustnej 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg²⁹.

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa stosowanie dużych dawek walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowało u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek³⁰. U małp szerokonosych podanie zbliżonych dawek wywoływało podobne, choć cięższe zmiany, zwłaszcza w nerkach, gdzie zmiany doprowadziły do nefropatii, ze zwiększeniem stężenia mocznika i kreatyniny³¹.

U obydwu gatunków zwierząt obserwowano również rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, zwłaszcza u małp szerokonosych³². Wydaje się, że rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma żadnego znaczenia u ludzi w przypadku stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych³³.

Badania u młodych zwierząt

Codzienne doustne podawanie nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7. do 70. dnia po urodzeniu) walsartanu w dawce wynoszącej zaledwie 1 mg/kg mc./dobę (co stanowi około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki dla dzieci i młodzieży, 4 mg/kg mc./dobę, obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek³⁴.

Działania te stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II, które obserwuje się podczas leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36. tygodniem ciąży u ludzi, a sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia³⁵.

U ludzi czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia, dlatego nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku <1 roku, podczas gdy dane niekliniczne nie budzą zastrzeżeń w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż 1 rok³⁶.