Właściwości farmakodynamiczne
Dipper-Mono 320 mg

Właściwości farmakodynamiczne walsartanu

Walsartan, substancja czynna leku Dipper-Mono, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA03). Jest to związek, który po podaniu doustnym wykazuje silne i specyficzne działanie antagonistyczne wobec receptora angiotensyny II. Mechanizm działania walsartanu polega na wybiórczym blokowaniu podtypu receptora AT1, odpowiedzialnego za znane efekty biologiczne angiotensyny II.¹

Molekularny mechanizm działania

Zablokowanie receptora AT1 przez walsartan prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co może stymulować niezablokowany receptor AT2. Efekt ten prawdopodobnie równoważy działanie receptora AT1. Istotną cechą walsartanu jest jego wysoka selektywność – wykazuje około 20 000 razy większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Lek nie posiada nawet częściowego działania agonistycznego względem receptora AT1.²

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II oraz degradację bradykininy. Brak wpływu na konwertazę angiotensyny oznacza, że lek nie nasila działania bradykininy ani substancji P, co tłumaczy mniejszą częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych walsartanem w porównaniu do inhibitorów ACE.³

Kliniczne porównanie z inhibitorami ACE

Badania kliniczne porównujące walsartan z inhibitorami ACE wykazały, że częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów stosujących inhibitory ACE (7,9%). W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z suchym kaszlem podczas wcześniejszego leczenia inhibitorami ACE, kaszel wystąpił u 19,5% osób otrzymujących walsartan i u 19,0% stosujących tiazydowe leki moczopędne, w porównaniu do 68,5% pacjentów kontynuujących terapię inhibitorem ACE (p<0,05).⁴

Właściwości przeciwnadciśnieniowe

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym walsartan powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość akcji serca. Profil działania przeciwnadciśnieniowego charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania: u większości pacjentów efekt hipotensyjny pojawia się w ciągu 2 godzin od podania pojedynczej dawki⁵
• Maksymalny efekt: największe obniżenie ciśnienia krwi następuje w ciągu 4-6 godzin⁶
• Czas działania: efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku⁷
• Rozwój pełnego efektu: podczas terapii wielodawkowej działanie przeciwnadciśnieniowe staje się znaczące w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt osiągany jest po 4 tygodniach stosowania⁸
• Długotrwałe stosowanie: efekt terapeutyczny utrzymuje się przy długotrwałym leczeniu⁹

Warto podkreślić, że nagłe przerwanie terapii walsartanem nie wiąże się z nadciśnieniem „z odbicia” ani innymi zdarzeniami niepożądanymi, co stanowi istotną zaletę terapeutyczną.¹⁰ Dodatkową korzyścią terapeutyczną jest możliwość wzmocnienia efektu przeciwnadciśnieniowego poprzez dodanie hydrochlorotiazydu do schematu leczenia.¹¹

Wpływ na wydalanie albumin u pacjentów z cukrzycą

Walsartan wykazuje korzystny wpływ na funkcję nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. Badania kliniczne potwierdziły, że lek zmniejsza wydalanie albumin w moczu (UAE – urinary albumin excretion) u tej grupy pacjentów.¹²

Badanie MARVAL

W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) porównano wpływ walsartanu (80-160 mg raz na dobę) z amlodypiną (5-10 mg raz na dobę) na wydalanie albumin w moczu. Badanie objęło 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny <120 μmol/l).¹³

Po 24 tygodniach terapii zaobserwowano następujące wyniki:

• W grupie leczonej walsartanem: znaczące zmniejszenie UAE o 42% (-24,2 μg/min; 95% CI: -40,4 do -19,1; p<0,001)¹⁴
• W grupie leczonej amlodypiną: niewielkie zmniejszenie UAE o około 3% (-1,7 μg/min; 95% CI: -5,6 do 14,9)¹⁵

Co istotne, redukcja UAE w grupie walsartanu była znacząco większa mimo porównywalnego obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.¹⁶

Badanie DROP

Badanie DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) miało na celu ocenę skuteczności różnych dawek walsartanu w zmniejszaniu UAE. Objęło ono 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnio 102 μg/min; zakres 20-700 μg/min) oraz zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy 80 μmol/l).¹⁷

Pacjentów losowo przydzielono do trzech grup otrzymujących walsartan w dawkach: 160 mg, 320 mg lub 640 mg raz na dobę przez 30 tygodni. Głównym celem było ustalenie optymalnej dawki walsartanu skutecznie redukującej albuminurię u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2.¹⁸

Po 30 tygodniach leczenia uzyskano następujące wyniki:

• W grupie otrzymującej walsartan w dawce 160 mg: zmniejszenie UAE o 36% (95% CI: 22 do 47%)¹⁹
• W grupie otrzymującej walsartan w dawce 320 mg: zmniejszenie UAE o 44% (95% CI: 31 do 54%)²⁰

Na podstawie wyników badania DROP stwierdzono, że walsartan w dawkach 160-320 mg znacząco klinicznie zmniejsza albuminurię u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu zostało ocenione w populacji pediatrycznej w czterech randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oraz w jednym badaniu otwartym. Łącznie badania objęły 711 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do mniej niż 18 lat oraz 165 dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat.²²

Najczęstszymi chorobami współistniejącymi, które mogły przyczyniać się do rozwoju nadciśnienia tętniczego u dzieci włączonych do badań, były zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyłość.²³

Badania u dzieci w wieku 6 lat lub starszych

W badaniu klinicznym z udziałem 261 pediatrycznych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6-16 lat zastosowano zróżnicowane dawkowanie w zależności od masy ciała:

• Pacjenci o masie ciała <35 kg: dawki walsartanu 10, 40 lub 80 mg/dobę (dawki małe, średnie i duże)²⁴
• Pacjenci o masie ciała ≥35 kg: dawki walsartanu 20, 80 lub 160 mg/dobę (dawki małe, średnie i duże)²⁵

Po dwutygodniowym okresie leczenia zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Wszystkie badane dawki walsartanu (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości wyjściowych o, odpowiednio, 8, 10 i 12 mmHg.²⁶

W następnej fazie badania pacjentów ponownie losowo przydzielono do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy otrzymującej placebo. U pacjentów, którzy kontynuowali terapię średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najmniejsze wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były odpowiednio o 4 i 7 mmHg niższe niż w grupie placebo. Natomiast u pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu, najmniejsze skurczowe ciśnienie tętnicze było podobne do obserwowanego w grupie placebo.²⁷

Zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie walsartanu było spójne we wszystkich podgrupach demograficznych.²⁸

Badania u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Przeprowadzono dwa badania kliniczne u dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat (uczestniczyło w nich odpowiednio 90 i 75 pacjentów). Do badań nie włączono dzieci poniżej 1 roku życia.²⁹

W pierwszym badaniu skuteczność walsartanu porównywano z placebo, jednak nie udało się wykazać zależności odpowiedzi na leczenie od dawki. W drugim badaniu wyższe dawki walsartanu powodowały większe obniżenie ciśnienia tętniczego, jednak zależność odpowiedzi od dawki nie osiągnęła znamienności statystycznej, a różnica między grupą otrzymującą walsartan a grupą przyjmującą placebo nie była istotna statystycznie.³⁰

Z powodu tych niespójnych wyników stosowanie walsartanu nie jest zalecane w tej grupie wiekowej.³¹

Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z walsartanem we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego.³²

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Ocenę jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II przeprowadzono w dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych:

• ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – badanie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie, bądź z cukrzycą typu 2 i potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi³³
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – badanie u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową³⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści z jednoczesnego stosowania leków z obu grup w odniesieniu do wpływu na funkcję nerek, układ sercowo-naczyniowy ani śmiertelność. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie tętnicze.³⁵

Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne, powyższe wyniki odnoszą się do wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³⁶ W związku z tym, nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.³⁷

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami.³⁸

Badanie zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niekorzystnych wyników leczenia. W grupie otrzymującej aliskiren, w porównaniu do grupy placebo, stwierdzono większą liczbę przypadków zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także wyższą częstość działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek).³⁹