Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dipper-Mono

Przeprowadzone badania przedkliniczne walsartanu, substancji czynnej leku Dipper-Mono, obejmowały konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi stosujących lek zgodnie z zaleceniami.¹

Toksyczność reprodukcyjna

Badania na szczurach wykazały, że podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla samic (600 mg/kg masy ciała/dobę) w ostatnich dniach ciąży i w okresie laktacji skutkowało zmniejszoną przeżywalnością, mniejszą masą ciała oraz opóźnionym rozwojem potomstwa, co objawiało się opóźnieniem w oddzieleniu małżowin usznych i otwarciu przewodu słuchowego. Należy zaznaczyć, że stosowane dawki były około 18-krotnie większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (320 mg/dobę dla pacjenta o masie 60 kg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.²

Wpływ na parametry hematologiczne i funkcję nerek

W badaniach przedklinicznych obserwowano istotne zmiany po podaniu wysokich dawek walsartanu. U szczurów dawki od 200 do 600 mg/kg masy ciała powodowały zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym obniżenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu. Dodatkowo zaobserwowano zmiany w hemodynamice nerek, takie jak nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców. Warto podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach były około 6- do 18-krotnie większe niż maksymalna dawka zalecana do stosowania u ludzi (320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.³

U małp szerokonosych, którym podawano zbliżone dawki walsartanu, odnotowano podobne, choć cięższe zmiany, szczególnie w obrębie nerek. Zmiany te doprowadziły do rozwoju nefropatii, ze zwiększeniem stężenia mocznika i kreatyniny. Zarówno u szczurów, jak i u małp szerokonosych, stwierdzono rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego.⁴

Wszystkie obserwowane zmiany zostały przypisane farmakologicznemu działaniu walsartanu, które prowadzi do długotrwałego niedociśnienia tętniczego, szczególnie widocznego u małp szerokonosych. Rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego u ludzi stosujących walsartan w dawkach terapeutycznych.⁵

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Szczególną uwagę w badaniach przedklinicznych poświęcono ocenie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u młodych osobników. Codzienne doustne podawanie walsartanu nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7. do 70. dnia po urodzeniu) w dawce zaledwie 1 mg/kg masy ciała/dobę powodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Ta dawka stanowi około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki dla dzieci i młodzieży (4 mg/kg masy ciała/dobę), obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej.⁶

Zaobserwowane działania stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II. Zjawisko to występuje podczas leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia, co odpowiada okresowi od 36. tygodnia ciąży u ludzi, który może sporadycznie wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia.⁷

W przeprowadzonym badaniu na młodych osobnikach szczury otrzymywały dawki walsartanu do 70. dnia po urodzeniu. Nie można wykluczyć wpływu leczenia na proces dojrzewania nerek, który u szczurów zachodzi w okresie 4-6 tygodni po urodzeniu. U ludzi czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym głównie w pierwszym roku życia.⁸

Na podstawie uzyskanych danych nie można wykluczyć, że wyniki te mogą mieć znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku poniżej 1 roku życia. Natomiast dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż 1 rok.⁹

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Obserwowane w badaniach przedklinicznych działania niepożądane walsartanu związane były głównie z jego mechanizmem działania farmakologicznego i występowały po dawkach znacznie przekraczających te stosowane w praktyce klinicznej. Jedynie w przypadku młodych zwierząt zaobserwowano efekty potencjalnie istotne dla dzieci poniżej 1 roku życia. Całość danych przedklinicznych potwierdza bezpieczeństwo stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u dorosłych oraz dzieci powyżej 1 roku życia, pod warunkiem przestrzegania zaleceń zawartych w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁰