Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Dilizolen (linezolid)

Dilizolen (linezolid) 2 mg/ml roztwór do infuzji wymaga szczególnej uwagi ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń i działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii. Skuteczne monitorowanie pacjenta oraz znajomość opisanych poniżej zjawisk pozwala na bezpieczne stosowanie tego antybiotyku.¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

U pacjentów otrzymujących linezolid obserwowano różne formy zahamowania czynności szpiku kostnego, w tym niedokrwistość, leukopenię, pancytopenię i trombocytopenię. Zaburzenia te są zazwyczaj odwracalne po zakończeniu leczenia linezolidem, a ich występowanie wiąże się z czasem trwania terapii. Szczególnej ostrożności wymagają:²

• Pacjenci w podeszłym wieku – większe ryzyko zaburzeń składu krwi niż u młodszych pacjentów³
• Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek – częstsze występowanie trombocytopenii niezależnie od dializoterapii⁴
• Pacjenci z wcześniej występującą niedokrwistością, granulocytopenią lub trombocytopenią⁵
• Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki mogące wpływać na hemoglobinę, liczbę lub czynność elementów morfotycznych krwi⁶
• Pacjenci leczeni linezolidem dłużej niż 10-14 dni⁷

Zaleca się regularne monitorowanie pełnej morfologii krwi (hemoglobina, płytki krwi, leukocyty z rozmazem) co tydzień bez względu na wyjściowe parametry. W przypadku znacznego zahamowania czynności szpiku leczenie należy przerwać, chyba że jego kontynuacja jest bezwzględnie konieczna – wówczas wymagane jest szczególnie intensywne monitorowanie parametrów hematologicznych.⁸

Ciężka niedokrwistość przy dłuższym stosowaniu leku

Podczas terapii linezolidem trwającej dłużej niż 28 dni odnotowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej niedokrwistości, często wymagającej transfuzji krwi. Przypadki niedokrwistości syderoblastycznej zgłaszano głównie u pacjentów leczonych linezolidem dłużej niż 28 dni. Po przerwaniu leczenia niedokrwistość zwykle ustępuje, częściowo lub całkowicie.⁹

Zmienna umieralność w zakażeniach związanych z cewnikami dożylnymi

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zakażeniami związanymi z cewnikami dożylnymi obserwowano wyższą umieralność w grupie leczonej linezolidem (21,5%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących wankomycynę, dikloksacylinę lub oksacylinę (16,0%). Różnica była istotna statystycznie (p=0,0162) szczególnie u pacjentów z zakażeniami innymi niż wywoływane przez bakterie Gram-dodatnie lub bez zidentyfikowanego patogenu. Podczas badania więcej pacjentów w grupie linezolidu nabyło zakażenia bakteriami Gram-ujemnymi i zmarło z powodu tych zakażeń lub zakażeń mieszanych.¹⁰

Z tego względu w powikłanych zakażeniach skóry i tkanek miękkich linezolid należy stosować u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym jednoczesnym zakażeniem bakteriami Gram-ujemnymi tylko wtedy, gdy nie są dostępne inne metody leczenia. W takich przypadkach należy jednocześnie rozpocząć leczenie przeciwko bakteriom Gram-ujemnym.¹¹

Biegunka i zapalenie okrężnicy związane z antybiotykami

Podczas stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym linezolidu, może wystąpić biegunka związana z antybiotykami oraz zapalenie okrężnicy, w tym rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy i biegunka związana z zakażeniem Clostridium difficile. Nasilenie tych objawów może być różne – od lekkiej biegunki do zapalenia okrężnicy zakończonego zgonem.¹²

W przypadku ciężkiej biegunki należy rozważyć zapalenie okrężnicy związane z antybiotykiem. Jeśli podejrzewa się lub potwierdzi takie zapalenie, należy:

• Przerwać stosowanie linezolidu
• Niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie
• Nie stosować leków hamujących perystaltykę jelit (przeciwwskazane w tej sytuacji)¹³

Kwasica mleczanowa

Podczas stosowania linezolidu zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej. Pacjenci, u których wystąpią objawy kwasicy metabolicznej (nawracające nudności, wymioty, ból brzucha, małe stężenie wodorowęglanów, hiperwentylacja), wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej. W przypadku wystąpienia kwasicy mleczanowej należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuacją leczenia.¹⁴

Zaburzenia czynności mitochondriów

Linezolid hamuje syntezę białek mitochondrialnych, co może prowadzić do takich działań niepożądanych jak:

• Kwasica metaboliczna
• Niedokrwistość
• Neuropatia nerwu wzrokowego
• Neuropatia obwodowa

Częstość tych działań zwiększa się, gdy lek stosuje się dłużej niż 28 dni.¹⁵

Zespół serotoninowy

Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego po jednoczesnym podaniu linezolidu i leków serotoninergicznych, w tym selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i opioidów. Jednoczesne stosowanie linezolidu z takimi lekami jest przeciwwskazane, z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to bezwzględnie konieczne.¹⁶

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów zespołu serotoninowego, takich jak:

• Zaburzenia czynności poznawczych
• Bardzo wysoka gorączka
• Hiperrefleksja
• Brak koordynacji ruchowej

W przypadku wystąpienia takich objawów należy rozważyć przerwanie stosowania jednego lub obu leków. Po przerwaniu leczenia lekiem serotoninergicznym mogą wystąpić objawy odstawienia.¹⁷

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

U pacjentów leczonych linezolidem zgłaszano neuropatię obwodową, neuropatię nerwu wzrokowego oraz zapalenie nerwu wzrokowego, czasami prowadzące do utraty wzroku. Przypadki te dotyczyły głównie pacjentów leczonych dłużej niż 28 dni.¹⁸

Pacjenta należy poinformować o konieczności zgłaszania wszelkich objawów pogorszenia widzenia, takich jak:

• Zmiana ostrości widzenia
• Zmiana widzenia kolorów
• Niewyraźne widzenie
• Ubytki w polu widzenia

W przypadku wystąpienia takich objawów zaleca się bezzwłoczne skierowanie pacjenta na badanie okulistyczne. Jeśli pacjent stosuje Dilizolen dłużej niż 28 dni, należy regularnie kontrolować u niego czynność narządu wzroku.¹⁹

Przy wystąpieniu neuropatii obwodowej lub nerwu wzrokowego należy przeprowadzić ocenę stosunku korzyści do ryzyka dalszego leczenia. Zwiększone ryzyko neuropatii może wystąpić u pacjentów stosujących obecnie lub niedawno leki przeciwgruźlicze.²⁰

Drgawki

U pacjentów leczonych produktem Dilizolen zgłaszano występowanie drgawek. W większości przypadków stwierdzano występowanie napadów drgawkowych w przeszłości lub czynników ryzyka ich wystąpienia. Pacjenci powinni poinformować lekarza o wcześniejszych epizodach drgawek.²¹

Linezolid jako inhibitor monoaminooksydazy

Linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy (IMAO), jednak w dawkach stosowanych w leczeniu przeciwbakteryjnym nie wywiera działania przeciwdepresyjnego. Ze względu na ograniczone dane dotyczące interakcji i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z chorobami podstawowymi i/lub przyjmujących leki hamujące MAO, stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, chyba że możliwa jest ścisła obserwacja i monitorowanie pacjenta.²²

Interakcje z pokarmami bogatymi w tyraminę

Pacjentów należy poinformować o konieczności ograniczenia spożywania pokarmów bogatych w tyraminę z uwagi na właściwości linezolidu jako inhibitora MAO.²³

Ryzyko nadkażenia

Stosowanie antybiotyków może powodować nadmierne namnożenie drobnoustrojów niewrażliwych na lek. W czasie badań klinicznych u około 3% pacjentów przyjmujących zalecone dawki linezolidu wystąpiła kandydoza polekowa. W razie wystąpienia nadkażenia podczas terapii linezolidem należy wdrożyć odpowiednie leczenie.²⁴

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek linezolid należy stosować ze szczególną ostrożnością i tylko wtedy, gdy przewidywana korzyść przewyższa ryzyko.²⁵

Podobnie, u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby linezolid należy stosować tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają ryzyko.²⁶

Wpływ na płodność

Linezolid powodował przemijające zmniejszenie płodności i zaburzenia morfologii plemników u dorosłych samców szczurów, przy ekspozycji porównywalnej do występującej u ludzi. Nie są dostępne dane dotyczące wpływu linezolidu na męski układ rozrodczy u ludzi.²⁷

Hiponatremia i zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego

U niektórych pacjentów leczonych linezolidem obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). U pacjentów z podwyższonym ryzykiem hiponatremii, np. u osób w podeszłym wieku lub przyjmujących leki mogące zmniejszać stężenie sodu we krwi (np. tiazydowe leki moczopędne, jak hydrochlorotiazyd), zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.²⁸

Ograniczenia badań klinicznych

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności linezolidu podawanego dłużej niż 28 dni. Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych z udziałem pacjentów ze stopą cukrzycową, odleżynami, zmianami spowodowanymi niedokrwieniem, ciężkimi oparzeniami lub zgorzelą. Doświadczenie kliniczne w leczeniu linezolidem tych schorzeń jest ograniczone.²⁹

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Dilizolen zawiera:

• Glukozę: 45,7 mg/ml roztworu (13,7 g w 300 ml) – należy uwzględnić u pacjentów z cukrzycą lub innymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją glukozy³⁰
• Sód: 0,38 mg/ml roztworu (114 mg w 300 ml) – należy uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie³¹