Właściwości farmakokinetyczne linezolidu

Substancją czynną zawartą w produkcie leczniczym Dilizolen jest biologicznie czynny (s)-linezolid, który ulega metabolizacji do nieczynnych pochodnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku, uwzględniającą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.¹

Wchłanianie

Linezolid charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2 godzin od momentu podania. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym, wyznaczona w badaniach typu „cross over” z dawkowaniem doustnym i dożylnym, wynosi około 100%, co świadczy o całkowitej biodostępności preparatu.²

Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa na wchłanianie leku z postaci doustnej, a wchłanianie linezolidu po podaniu zawiesiny doustnej jest porównywalne do tego, które obserwuje się po zastosowaniu tabletek powlekanych.³

Analiza parametrów farmakokinetycznych wykazała, że średnie wartości Cmax i Cmin linezolidu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym dawki 600 mg dwa razy na dobę wynoszą odpowiednio 15,1 [2,5] mg/l i 3,68 [2,68] mg/l (w nawiasach kwadratowych podano odchylenia standardowe).⁴

W innym badaniu, po podaniu doustnym linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę, wartości Cmax i Cmin wynosiły odpowiednio 21,2 [5,8] mg/l i 6,15 [2,94] mg/l (w nawiasach kwadratowych podano odchylenia standardowe). Stan stacjonarny ustala się do drugiego dnia stosowania leku.⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych wynosi około 40–50 litrów, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie. Stopień wiązania z białkami osocza jest umiarkowany i wynosi około 31%, przy czym nie zależy on od stężenia leku.⁶

Badania dystrybucji linezolidu w różnych płynach ustrojowych, przeprowadzone na ograniczonej liczbie ochotników po podaniu wielokrotnym, wykazały następujące stosunki stężeń leku w stosunku do stężenia w osoczu:⁷

• Stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu: 1,2:1,0⁸
• Stosunek stężenia w pocie do stężenia w osoczu: 0,55:1,0⁹
• Stosunek stężenia w płynie nabłonka wyściółkowego do stężenia w osoczu (wyznaczony na podstawie wartości Cmax w stanie stacjonarnym): 4,5:1,0¹⁰
• Stosunek stężenia w komórkach pęcherzyków płucnych do stężenia w osoczu (wyznaczony na podstawie wartości Cmax w stanie stacjonarnym): 0,15:1,0¹¹

W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z wodogłowiem, z założonymi zastawkami komorowo-otrzewnowymi i z zasadniczo niezmienionymi zapalnie oponami mózgowymi, stosunek stężenia linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu, przy porównaniu wartości Cmax po podaniu wielokrotnym, wynosił 0,7:1,0.¹²

Metabolizm

Metabolizm linezolidu rozpoczyna się od oksydacji morfolinowego pierścienia cząsteczki, co prowadzi głównie do powstania dwóch nieczynnych pochodnych z otwartymi pierścieniami, będących kwasami karboksylowymi:¹³

• kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300)
• hydroksyetyloglicyna (PNU-142586)

Hydroksyetyloglicyna (PNU-142586) stanowi podstawowy metabolit u człowieka i powstaje w wyniku przemian nieenzymatycznych. Kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300) powstaje w mniejszych ilościach. Stwierdzono także występowanie innych, nieczynnych metabolitów linezolidu.¹⁴

Wydalanie

W stanie stacjonarnym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek linezolid wydala się z moczem głównie w postaci:¹⁵

• metabolitu PNU-142586 (40%)
• leku macierzystego (30%)
• metabolitu PNU-142300 (10%)

W kale lek macierzysty praktycznie nie występuje, natomiast metabolity PNU-142586 i PNU-142300 występują w ilościach odpowiadających około 6% i 3% dawki.¹⁶

Okres półtrwania linezolidu w fazie eliminacji wynosi około 5–7 godzin. Klirens pozanerkowy stanowi około 65% całkowitego klirensu leku. W miarę zwiększania dawki obserwuje się nieznaczną nieliniowość klirensu, co wydaje się być spowodowane zmniejszeniem nerkowego i pozanerkowego klirensu linezolidu przy większych stężeniach leku. Te różnice w klirensie są jednak nieznaczne i nie wpływają na okres półtrwania w fazie eliminacji.¹⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), po podaniu pojedynczej dawki 600 mg, ekspozycja na dwa główne metabolity linezolidu w surowicy była 7–8 razy większa niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Mimo to, nie obserwowano zwiększenia wartości pola pod krzywą AUC produktu niezmienionego.<sup data-drug="Dilizolen" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (tzn. z klirensem kreatyniny 18

Chociaż hemodializa usuwa główne metabolity linezolidu, ich stężenia po podaniu pojedynczej dawki 600 mg są nadal stosunkowo większe po dializie niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek.¹⁹

W badaniu 24 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, spośród których 21 było regularnie hemodializowanych, maksymalne stężenia w surowicy dwóch podstawowych metabolitów po kilku dniach leczenia były 10 razy większe niż obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenia linezolidu w osoczu nie ulegały jednak zmianie.²⁰

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało dotychczas ustalone ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania.²¹

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Z ograniczonych danych wynika, że farmakokinetyka linezolidu i jego metabolitów (PNU-142300 i PNU-142586) nie ulega zmianie u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień A lub B w klasyfikacji Child-Pugh).²²

Właściwości farmakokinetyczne linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh) nie były oceniane. Jednak ze względu na to, że linezolid jest metabolizowany z udziałem procesów nieenzymatycznych, można przewidywać, że zaburzenia czynności wątroby nie wpłyną znacząco na metabolizm tego produktu.²³

Dzieci i młodzież (<18 lat)

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności linezolidu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat), dlatego stosowanie linezolidu w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Nadal konieczne są dalsze badania w celu ustalenia zaleceń dotyczących bezpiecznego i skutecznego dawkowania.<sup data-drug="Dilizolen" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności linezolidu u dzieci i młodzieży (w wieku 24

Badania farmakokinetyczne wskazują, że klirens linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek u dzieci (w wieku od 1 tygodnia do 12 lat) jest większy niż u dorosłych, jednak zmniejsza się wraz z wiekiem.²⁵

Podawanie linezolidu dzieciom w wieku od 1 tygodnia do 12 lat, w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin, powoduje ekspozycję na lek zbliżoną do tej, jaka występuje u dorosłych po dawce 600 mg dwa razy na dobę.²⁶

Klirens układowy linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) szybko się zwiększa u noworodków w pierwszym tygodniu życia. W związku z tym, u noworodków otrzymujących linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin, największy stopień ekspozycji na produkt leczniczy stwierdza się w pierwszym dniu po urodzeniu. Jednakże nie należy oczekiwać nadmiernej kumulacji leku stosowanego w tym schemacie dawkowania w pierwszym tygodniu życia, ponieważ klirens układowy linezolidu szybko zwiększa się w tym okresie.²⁷

U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) właściwości farmakokinetyczne linezolidu po podaniu dawki 600 mg były podobne jak u dorosłych. Z tego względu ekspozycja na produkt leczniczy u osób w tym wieku, otrzymujących dawkę 600 mg co 12 godzin, będzie podobna do obserwowanej u dorosłych przyjmujących produkt w tej samej dawce.²⁸

U dzieci po zabiegu zmniejszenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego poprzez połączenie komory bocznej mózgu z jamą otrzewną, otrzymujących linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 12 lub co 8 godzin, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i wielu dawek, w płynie mózgowo-rdzeniowym obserwowano zmienne stężenie linezolidu. Nie udało się trwale uzyskać ani utrzymać stężenia leczniczego w płynie mózgowo-rdzeniowym. W związku z tym nie zaleca się stosowania linezolidu u dzieci z zakażeniami ośrodkowego układu nerwowego.²⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Właściwości farmakokinetyczne linezolidu nie zmieniają się znacząco u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.³⁰

Różnice farmakokinetyczne związane z płcią

U kobiet objętość dystrybucji jest nieco mniejsza niż u mężczyzn, a średni klirens, po uwzględnieniu masy ciała, jest mniejszy o około 20%. Stężenia leku w osoczu są w związku z tym nieco większe u kobiet, co może częściowo wynikać z różnic w masie ciała.³¹

Ponieważ średni okres półtrwania linezolidu nie różni się znacząco u mężczyzn i u kobiet, można przewidywać, że stężenia linezolidu w osoczu u kobiet nie będą zwiększały się znacząco powyżej stężeń dobrze tolerowanych. W związku z tym nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego u kobiet.³²