Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dilizolen 2 mg/ml

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa linezolidu

W szeregu badań przedklinicznych oceniono profil bezpieczeństwa linezolidu – substancji czynnej produktu leczniczego Dilizolen. Przeprowadzone analizy koncentrowały się na potencjalnym wpływie tego antybiotyku na płodność, reprodukcję, rozwój płodu oraz na ocenie działania toksycznego przy podaniu wielokrotnym i potencjału genotoksycznego.¹

Wpływ na płodność i reprodukcję

Linezolid wykazuje istotny wpływ na parametry płodności u samców szczurów. Badania wykazały zmniejszenie płodności i zdolności rozrodczych u tych zwierząt przy stężeniach w osoczu porównywalnych do stężeń terapeutycznych u ludzi. U dojrzałych płciowo osobników obserwowane działanie miało charakter przemijający, natomiast podawanie leku młodym szczurom przez niemal cały okres dojrzewania płciowego powodowało utrzymywanie się zaburzeń.²

Wśród obserwowanych zaburzeń stwierdzono:

• Nieprawidłowości w obrazie spermy
• Zmiany morfologiczne jąder
• Przerost nabłonka najądrzy
• Zwiększenie liczby komórek w najądrzu

Podawanie testosteronu nie wpływało na zmniejszenie nasilenia zaburzeń płodności wywołanych linezolidem, co sugeruje odrębny mechanizm tego działania niepożądanego.³

U psów otrzymujących linezolid przez okres 1 miesiąca nie zaobserwowano przerostu nabłonka najądrzy, natomiast wystąpiły zmiany masy gruczołu krokowego, jąder i najądrzy.⁴

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję

Szczegółowe badania przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały działania teratogennego linezolidu przy stężeniach w osoczu do 4-krotnie wyższych od stężeń terapeutycznych u ludzi.⁵

Obserwowane efekty toksyczne u ciężarnych samic myszy przy takich stężeniach obejmowały:

• Zwiększoną częstość śmierci zarodków, włącznie z całkowitą utratą miotów
• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Nasilenie genetycznych skłonności do występowania nieprawidłowości w budowie mostka u badanego szczepu myszy

U szczurów odnotowano łagodne działanie toksyczne przy stężeniach linezolidu niższych niż spodziewane u ludzi. Efekty te obejmowały:⁶

• Zmniejszenie przyrostu masy ciała płodów
• Zmniejszenie stopnia kostnienia odcinka mostkowego
• Zmniejszenie przeżywalności potomstwa
• Lekkie opóźnienie dojrzewania

Po skojarzeniu osobników, które były narażone na działanie linezolidu w okresie prenatalnym, w ich potomstwie obserwowano przedimplantacyjną utratę zarodków i zmniejszoną płodność. Te zaburzenia miały charakter przemijający, a ich częstość wzrastała wraz ze zwiększaniem dawki.⁷

U królików zmniejszenie płodowej masy ciała występowało wyłącznie w przypadkach, gdy lek wykazywał działanie toksyczne u matek. Obserwowano wówczas objawy kliniczne toksyczności, zmniejszenie przyrostu masy ciała i ilości spożywanego pokarmu przy niskiej ekspozycji wynoszącej 0,06 ekspozycji przewidywanej u ludzi na podstawie AUC. Należy podkreślić, że króliki charakteryzują się zwiększoną wrażliwością na działanie antybiotyków.⁸

Przenikanie do mleka

W badaniach na szczurach stwierdzono, że linezolid i jego metabolity przenikają do mleka w stężeniach przekraczających stężenia obserwowane w osoczu matki.⁹

Wpływ na układ krwiotwórczy

W badaniach na szczurach i psach wykazano, że linezolid powoduje przemijające zahamowanie czynności szpiku kostnego.¹⁰

Neurotoksyczność

U szczurów otrzymujących linezolid doustnie przez 6 miesięcy w dawce 80 mg/kg mc. na dobę zaobserwowano nieodwracalne, minimalne lub niewielkie zmiany zwyrodnieniowe aksonów nerwów kulszowych. Minimalne zmiany zwyrodnieniowe w nerwach kulszowych odnotowano również u 1 samca przy tej samej dawce w badaniu 3-miesięcznym.¹¹

Szczegółowa ocena morfologiczna tkanek utrwalonych perfuzyjnie wykazała minimalne lub umiarkowane zmiany zwyrodnieniowe w nerwie wzrokowym u 2 z 3 samców szczurów po 6 miesiącach podawania leku. Jednakże bezpośredni związek przyczynowy ze stosowaniem produktu leczniczego nie był jednoznaczny ze względu na ostry charakter zmian oraz ich niesymetryczne rozmieszczenie. Obserwowane zmiany zwyrodnieniowe nerwu wzrokowego były mikroskopowo porównywalne z samoistnymi jednostronnymi zmianami zwyrodnieniowymi występującymi u starzejących się szczurów i mogą odpowiadać nasileniu powszechnie występujących zmian podstawowych.¹²

Badania genotoksyczności i rakotwórczość

Konwencjonalne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka poza wymienionymi powyżej efektami. Badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego i onkogennego nie były prowadzone ze względu na krótki okres przewidywanego podawania linezolidu w warunkach klinicznych oraz brak dowodów na genotoksyczność w przeprowadzonych badaniach.¹³