Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Diflucan 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania Diflucan

Dane przedkliniczne dotyczące flukonazolu wskazują na ograniczone znaczenie dla praktyki klinicznej, ponieważ obserwowane efekty występowały przy ekspozycji znacząco przewyższającej narażenie występujące u ludzi w warunkach terapeutycznych. Badania niekliniczne obejmowały ocenę potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa.¹

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach trwających 24 miesiące, przeprowadzonych na myszach i szczurach, flukonazol nie wykazał potencjału rakotwórczego przy podawaniu doustnym w dawkach 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dawki te odpowiadały około 2-7-krotności dawki zalecanej u ludzi. Jedynym istotnym znaleziskiem była zwiększona częstość występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów otrzymujących flukonazol w dawkach 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę.²

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego flukonazolu obejmowała szereg testów in vitro i in vivo. Przeprowadzone badania mutagenności z aktywacją metaboliczną i bez niej nie wykazały potencjału genotoksycznego. Testy przeprowadzono na czterech szczepach bakterii Salmonella typhimurium oraz na komórkach chłoniaka myszy L5178Y, a wyniki wszystkich testów były negatywne. Dodatkowo wykonano badania cytogenetyczne, które również nie wykazały mutacji chromosomalnych. Dotyczy to zarówno badań in vivo na komórkach szpiku myszy po doustnym podaniu flukonazolu, jak i badań in vitro na ludzkich limfocytach eksponowanych na flukonazol w dawce 1000 μg/ml.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Badania wpływu flukonazolu na reprodukcję obejmowały ocenę płodności, rozwoju płodu oraz przebiegu porodu. Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów przy podawaniu zarówno doustnym (dawki 5, 10 lub 20 mg/kg mc./dobę), jak i pozajelitowym (dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc.).⁴

Wpływ flukonazolu na rozwój płodu był zależny od dawki:

• Dawki niskie (5 lub 10 mg/kg mc.) – nie stwierdzono działania na płód⁵
• Dawki średnie (25 oraz 50 mg/kg mc. i większe) – stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia⁶
• Dawki wysokie (80-320 mg/kg mc.) – zwiększenie śmiertelności zarodków szczurzych; wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki⁷

Wpływ na przebieg porodu

Flukonazol w wyższych dawkach wpływał również na przebieg porodu u zwierząt doświadczalnych. Obserwowano:

• Niewielkie opóźnienie rozpoczęcia porodu po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc.⁸
• Przedłużony poród u niektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc.⁹
• Zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków w wyniku zaburzeń porodu w tym zakresie dawek¹⁰

Zaobserwowany wpływ na poród przypisuje się zależnym od gatunku właściwościom flukonazolu, który w dużych dawkach zmniejsza stężenie estrogenów. Co istotne, analogicznych zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem, co potwierdza gatunkową specyficzność tego działania.¹¹