Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol, substancja czynna produktu leczniczego Diflucan (roztwór do infuzji 2 mg/ml), charakteryzuje się zbliżonymi właściwościami farmakokinetycznymi zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym, co zapewnia możliwość łatwej zamiany drogi podania w trakcie terapii, bez konieczności modyfikacji dawkowania.⁽¹⁾

Wchłanianie

Flukonazol po podaniu doustnym wykazuje wysoką biodostępność, osiągając 90% wartości stężeń obserwowanych po podaniu dożylnym. Wchłanianie leku nie jest zaburzone przez jednoczesne spożycie pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo osiągane jest stosunkowo szybko – między 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki. Istotną cechą farmakokinetyki flukonazolu jest proporcjonalność stężeń w osoczu do zastosowanej dawki leku.⁽²⁾

Przy codziennym podawaniu pojedynczej dawki flukonazolu, stan stacjonarny (90% stężenia docelowego) osiągany jest po 4-5 dniach. Zastosowanie dawki nasycającej, dwukrotnie wyższej od standardowej dawki dobowej, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego już drugiego dnia terapii, co ma znaczenie kliniczne w przypadkach wymagających szybkiego osiągnięcia skutecznych stężeń leku.⁽³⁾

Dystrybucja

Dystrybucja flukonazolu w organizmie charakteryzuje się pozorną objętością dystrybucji zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi 11-12%. Dzięki tym właściwościom flukonazol wykazuje dobrą penetrację do wszystkich płynów ustrojowych.⁽⁴⁾

Flukonazol osiąga następujące stężenia w różnych tkankach i płynach ustrojowych:

• W ślinie i plwocinie – stężenia porównywalne do stężeń w osoczu⁽⁵⁾
• W płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych – około 80% stężenia w osoczu⁽⁶⁾

Szczególnie wysoką kumulację flukonazol wykazuje w strukturach skórnych. Stężenia w skórze przekraczają stężenia w surowicy, osiągając wysokie wartości w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i gruczołach potowych. Przy dawkowaniu 50 mg/dobę, po 12 dniach terapii stężenie flukonazolu w warstwie rogowej wynosi 73 μg/g, a 7 dni po odstawieniu produktu nadal utrzymuje się na poziomie 5,8 μg/g.⁽⁷⁾

Przy dawkowaniu 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosi 23,4 μg/g, a 7 dni po drugiej dawce leku utrzymuje się na poziomie 7,1 μg/g. W paznokciach flukonazol osiąga stężenie 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach po czterech miesiącach terapii 150 mg raz na tydzień. Co istotne, lek pozostaje wykrywalny w paznokciach nawet 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.⁽⁸⁾

Metabolizm

Flukonazol podlega metabolizmowi jedynie w niewielkim stopniu. Badania z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że tylko 11% flukonazolu jest wydalane z moczem w postaci zmienionej metabolicznie.⁽⁹⁾

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4, co ma znaczenie podczas jednoczesnego stosowania leków będących substratami tych enzymów. Dodatkowo flukonazol wykazuje silne właściwości hamujące wobec izoenzymu CYP2C19.⁽¹⁰⁾

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Eliminacja leku zachodzi głównie drogą nerkową, przy czym około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W krwi krążącej nie stwierdzono obecności metabolitów flukonazolu.⁽¹¹⁾

Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza jest podstawą stosowania pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz schematów dawkowania raz na dobę lub raz na tydzień w innych wskazaniach klinicznych.⁽¹²⁾

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) farmakokinetyka flukonazolu ulega istotnym zmianom. Okres półtrwania wydłuża się ponad trzykrotnie – z 30 do 98 godzin. Z tego powodu u tych pacjentów konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawkowania.⁽¹³⁾

Flukonazol można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, natomiast dializa otrzewnowa jest mniej skuteczna w tym zakresie. Podczas 3-godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega eliminacji z krwi.⁽¹⁴⁾

Karmienie piersią

Farmakokinetyka flukonazolu została zbadana również w kontekście przenikania do mleka kobiet karmiących piersią. W badaniu uczestniczyło dziesięć kobiet, które tymczasowo lub na stałe przerwały karmienie piersią. Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg produktu Diflucan stężenia leku były monitorowane zarówno w osoczu, jak i w mleku przez 48 godzin.⁽¹⁵⁾

Flukonazol przenikał do mleka matek w stężeniu wynoszącym średnio około 98% stężenia wykrywanego w osoczu. Średnie maksymalne stężenie w mleku wynosiło 2,61 mg/l i było osiągane po 5,2 godziny od podania leku.⁽¹⁶⁾

Na podstawie tych danych oszacowano dobową dawkę flukonazolu, jaką może otrzymać karmione piersią dziecko. Przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg mc./dobę i w oparciu o średnią wartość maksymalnego stężenia w mleku, dawka ta wynosi 0,39 mg/kg mc./dobę. Stanowi to około 40% zalecanej dawki dla noworodków (w wieku < 2 tygodni) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt z kandydozą błony śluzowej.⁽¹⁷⁾

Dzieci

Farmakokinetyka flukonazolu u dzieci została określona na podstawie 5 badań klinicznych (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi i jedno badanie u wcześniaków). Dodatkowo wykorzystano dane z badania prowadzonego w trybie „compassionate use” (zastosowanie leku ze względów humanitarnych).⁽¹⁸⁾

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat po podaniu flukonazolu w dawce 2–8 mg/kg mc. wartość pola pod krzywą stężenia (AUC) wynosiła około 38 μg·h/ml na każdą podaną dawkę 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza wynosił od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu kształtowała się na poziomie około 880 ml/kg mc.⁽¹⁹⁾

Po podaniu pojedynczej dawki flukonazolu drogą dożylną u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy obserwowano dłuższy okres półtrwania, wynoszący około 24 godzin. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej była zbliżona do tej u starszych dzieci i wynosiła około 950 ml/kg mc.⁽²⁰⁾

Ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków opiera się głównie na badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u wcześniaków. W badaniu wzięło udział 12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży, ze średnią masą urodzeniową 0,9 kg (zakres 0,75-1,10 kg). Pierwszą dawkę podano średnio w 24. godzinie życia (zakres 9-36 godzin).⁽²¹⁾

Badanie ukończyło siedmiu pacjentów, którzy otrzymali maksymalnie pięć infuzji dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Parametry farmakokinetyczne charakteryzowały się znaczną zmiennością i ulegały istotnym zmianom w czasie:⁽²²⁾

• Średni okres półtrwania w pierwszym dniu wynosił 74 godziny (zakres 44-185), po czym zmniejszał się do 53 godzin (zakres 30-131) w dniu 7. i do 47 godzin (zakres 27-68) w dniu 13.⁽²³⁾
• Pole pod krzywą (AUC) wynosiło 271 μg·h/ml (zakres 173-385) w dniu 1., zwiększało się do 490 μg·h/ml (zakres 292-734) w dniu 7., po czym zmniejszało się do 360 μg·h/ml (zakres 167-566) w dniu 13.⁽²⁴⁾
• Objętość dystrybucji wynosiła początkowo 1183 ml/kg (zakres 1070-1470) w dniu 1. i zwiększała się do 1184 ml/kg (zakres 510-2130) w dniu 7. oraz do 1328 ml/kg (zakres 1040-1680) w dniu 13.⁽²⁵⁾

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetykę flukonazolu u osób starszych zbadano w grupie 22 pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów jednocześnie przyjmowało leki moczopędne.⁽²⁶⁾

W badaniu uzyskano następujące wyniki:

• Stężenie maksymalne (Cmax) wyniosło 1,54 μg/ml i zostało osiągnięte po 1,3 godziny od podania dawki⁽²⁷⁾
• Średnia wartość AUC wynosiła 76,4±20,3 μg·h/ml⁽²⁸⁾
• Średni okres półtrwania był wydłużony do 46,2 godziny⁽²⁹⁾

Parametry farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku były wyższe w porównaniu do analogicznych wartości obserwowanych u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie leków moczopędnych nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax.⁽³⁰⁾

U osób w podeszłym wieku stwierdzono także zmniejszenie klirensu kreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem w okresie 0-24 h (22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.). Powyższe różnice w farmakokinetyce flukonazolu u osób starszych są prawdopodobnie związane z fizjologicznym osłabieniem czynności nerek, charakterystycznym dla tej grupy wiekowej.⁽³¹⁾