Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol wchodzi w interakcje z wieloma lekami, co może mieć znaczenie kliniczne. Mechanizm interakcji opiera się głównie na właściwościach inhibicyjnych flukonazolu wobec izoenzymów cytochromu P450: CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Hamowanie aktywności tych enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu leku, ze względu na jego długi okres półtrwania¹.

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Istnieje grupa leków, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych:

• Cyzapryd – jednoczesne podawanie prowadzi do zwiększenia stężenia cyzaprydu w osoczu i wydłużenia odstępu QTc, co może wywoływać zaburzenia rytmu typu torsade de pointes²
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od wydłużenia odstępu QTc³
• Astemizol – flukonazol może zmniejszać klirens astemizolu, zwiększając jego stężenie, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁴
• Pimozyd – flukonazol może hamować metabolizm pimozydu, zwiększając jego stężenie w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁵
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, której stosowanie wiąże się z wydłużeniem odstępu QT i ryzykiem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie z flukonazolem zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co może prowadzić do nagłej śmierci sercowej⁷

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

Halofantryna – flukonazol zwiększa stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) i ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych⁸.

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wymaga zachowania szczególnej ostrożności

Amiodaron – jednoczesne stosowanie może wydłużyć odstęp QT. Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym podawaniu, zwłaszcza przy stosowaniu dużych dawek flukonazolu (800 mg)⁹.

Wpływ innych leków na flukonazol

• Ryfampicyna – jednoczesne stosowanie zmniejsza AUC flukonazolu o 25% i skraca okres półtrwania flukonazolu o 20%. Może być konieczne zwiększenie dawki flukonazolu¹⁰
• Hydrochlorotiazyd – może zwiększać stężenie flukonazolu w osoczu o około 40%, jednak efekt ten zazwyczaj nie wymaga modyfikacji dawkowania flukonazolu¹¹

Wpływ flukonazolu na inne leki

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem CYP2C19, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te enzymy¹².

Leki immunosupresyjne

• Cyklosporyna – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Konieczne może być zmniejszenie dawki cyklosporyny¹³
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję CYP3A4¹⁴
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 i P-glikoproteinę. Konieczne może być dostosowanie dawki syrolimusu¹⁵
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Konieczne może być zmniejszenie dawki takrolimusu¹⁶

Leki przeciwzakrzepowe

Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny obserwowano wydłużenie czasu protrombinowego nawet 2-krotnie, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. U pacjentów stosujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedionu należy regularnie kontrolować czas protrombinowy i w razie potrzeby modyfikować dawkę leku przeciwzakrzepowego¹⁷.

Benzodiazepiny

Flukonazol zwiększa stężenie krótko działających benzodiazepin (midazolam, triazolam) w osoczu:

• Midazolam – jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg z midazolamem podawanym doustnie zwiększa AUC midazolamu 3,7-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,2-krotnie¹⁸
• Triazolam – flukonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa AUC triazolamu 4,4-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,3-krotnie. Należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem¹⁹

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Flukonazol zwiększa stężenie NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9:

• Flurbiprofen – wzrost Cmax i AUC odpowiednio o 23% i 81%²⁰
• Ibuprofen – wzrost Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] odpowiednio o 15% i 82%²¹
• Podobne interakcje mogą dotyczyć także innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9, takich jak naproksen, lornoksykam, meloksykam i diklofenak²²

Leki przeciwpadaczkowe

• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie powoduje zwiększenie AUC24 fenytoiny o 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy²³
• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i może zwiększać jej stężenie w surowicy o około 30%, co może prowadzić do toksyczności. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny²⁴

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu z:

• Statynami metabolizowanymi przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna)²⁵
• Statynami metabolizowanymi przez CYP2C9 (fluwastatyna)²⁶

Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Może być konieczne stosowanie mniejszych dawek statyn²⁷.

Leki narkotyczne i przeciwbólowe

• Alfentanyl – jednoczesne stosowanie flukonazolu (400 mg) z alfentanylem podawanym dożylnie może zwiększać AUC10 alfentanylu 2-krotnie w wyniku hamowania CYP3A4. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu²⁸
• Fentanyl – odnotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do depresji oddechowej. Należy ściśle monitorować pacjenta i w razie potrzeby zmienić dawkowanie fentanylu²⁹
• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy, co może wymagać modyfikacji dawki³⁰

Inne ważne interakcje

• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%, jednak nie wpływa na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych³¹
• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego czynnego metabolitu (E-3174). Należy kontrolować ciśnienie tętnicze krwi³²
• Lurazydon – flukonazol jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 może zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jeżeli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu³³
• Prednizon – zanotowano pojedynczy przypadek pacjenta leczonego prednizonem, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy³⁴
• Witamina A – odnotowano pojedynczy przypadek wystąpienia działań niepożądanych dotyczących OUN (guzy rzekome mózgu) u pacjenta otrzymującego leczenie kwasem all-trans-retinowym i flukonazolem³⁵
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Okres półtrwania zydowudyny wydłuża się o około 128%. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z zydowudyną i rozważyć zmniejszenie jej dawki³⁶

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Chociaż w Charakterystyce Produktu Leczniczego Diflucan nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji flukonazolu z alkoholem, należy uwzględnić kilka istotnych aspektów tej potencjalnej interakcji:

Mechanizm potencjalnej interakcji

Flukonazol jako inhibitor enzymów cytochromu P450, szczególnie CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, teoretycznie mógłby wpływać na metabolizm alkoholu, który jest metabolizowany głównie przez dehydrogenazę alkoholową, ale częściowo również przez układ cytochromu P450, w tym CYP2E1³⁷.

Potencjalne ryzyko

1. Obciążenie wątroby – zarówno flukonazol, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii flukonazolem może zwiększać obciążenie wątroby i potencjalnie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.
2. Nasilenie działań niepożądanych – alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane flukonazolu, takie jak:
   • Zawroty głowy
   • Senność
   • Zaburzenia świadomości
   • Zaburzenia koordynacji ruchowej
3. Interakcje pośrednie – spożywanie alkoholu podczas terapii flukonazolem może wpływać na skuteczność leczenia zakażeń grzybiczych poprzez osłabienie układu odpornościowego.

Zalecenia

Ze względu na brak bezpośrednich badań dotyczących interakcji flukonazolu z alkoholem, zaleca się ostrożność i najlepiej unikanie spożywania alkoholu podczas terapii flukonazolem, szczególnie u pacjentów:

• Z zaburzeniami czynności wątroby
• Przyjmujących duże dawki flukonazolu
• Jednocześnie stosujących inne leki wchodzące w interakcje z flukonazolem
• Prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny

Tabela interakcji z flukonazolem

Przedstawiona powyżej tabela zawiera najważniejsze interakcje flukonazolu z innymi lekami oraz alkoholem, ich mechanizmy, skutki kliniczne, poziom ważności oraz zalecenia dotyczące postępowania. Należy pamiętać, że lista ta nie jest wyczerpująca, a lekarz powinien zawsze brać pod uwagę możliwość wystąpienia interakcji przy przepisywaniu flukonazolu pacjentom stosującym również inne leki³⁸.