Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Diane-35

Produkt leczniczy Diane-35 zawiera dwie substancje czynne: cyproteronu octan (2 mg) oraz etynyloestradiol (0,035 mg). Dane przedkliniczne dla obu tych substancji zostały szczegółowo przebadane w celu określenia profilu bezpieczeństwa leku.¹

Etynyloestradiol – profil bezpieczeństwa

Profil toksykologiczny etynyloestradiolu jest dobrze poznany i udokumentowany w literaturze naukowej. Badania przedkliniczne nie dostarczyły dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej substancji, które nie zostałyby już uwzględnione w innych częściach charakterystyki produktu leczniczego. Wszystkie istotne dane z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego zostały już uwzględnione w odpowiednich sekcjach ChPL.²

Cyproteronu octan – profil bezpieczeństwa

Toksyczność ogólna

W badaniach przedklinicznych oceniających toksyczność ogólną cyproteronu octanu po wielokrotnym podaniu doustnym nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, które mogłyby wskazywać na potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem tego produktu leczniczego u ludzi. Badania te nie wykazały efektów toksycznych, które mogłyby stanowić przeciwwskazanie do stosowania leku Diane-35 u pacjentów w zalecanych dawkach terapeutycznych.³

Działanie embriotoksyczne i teratogenne

Badania dotyczące embriotoksyczności obu substancji czynnych stosowanych w skojarzeniu przeprowadzone w okresie organogenezy (przed wykształceniem się zewnętrznych organów płciowych) nie wykazały działania teratogennego związku. Oznacza to, że w standardowych modelach badawczych nie stwierdzono potencjału do wywoływania wad wrodzonych.⁴

Zaobserwowano natomiast, że podanie dużych dawek cyproteronu octanu w czasie wrażliwej na działanie hormonów fazy różnicowania się organów płciowych może powodować feminizację płodów męskich. Jest to związane z antyandrogennymi właściwościami cyproteronu. Jednakże w obserwacjach samców, które były narażone na działanie cyproteronu octanu w łonie matki, nie stwierdzono oznak feminizacji po urodzeniu.⁵

Pomimo tych obserwacji, stosowanie produktu leczniczego Diane-35 w okresie ciąży jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na potencjalne ryzyko dla rozwijającego się płodu.⁶

Genotoksyczność i rakotwórczość

Standardowe testy przesiewowe dotyczące genotoksyczności cyproteronu octanu nie wykazały potencjału do wywoływania mutacji genowych. Wyniki te sugerują brak klasycznego działania mutagennego tej substancji.⁷

Jednakże w bardziej zaawansowanych testach wykazano, że cyproteronu octan może powodować powstawanie mostków w strukturze DNA w określonych warunkach eksperymentalnych, a mianowicie:

• W izolowanych komórkach wątroby szczurów i małp
• W świeżo izolowanych ludzkich hepatocytach

W tych modelach obserwowano równoczesne zwiększenie aktywności naprawczej DNA, co świadczy o uruchomieniu mechanizmów naprawczych w odpowiedzi na uszkodzenia. Interesujące jest to, że w komórkach wątroby psów takie nieprawidłowe mostki DNA występowały niezwykle rzadko.⁸

Mostki w strukturze DNA obserwowano po podaniu systemowym cyproteronu octanu w dawkach terapeutycznych. W badaniach in vivo zaobserwowano również:

• Zwiększenie liczby ogniskowych, potencjalnie przednowotworowych zmian w wątrobie u samic szczurów, w których stwierdzono zmienione stężenie enzymów
• Zwiększenie częstości mutacji genu bakteryjnego u transgenicznych szczurów, u których wprowadzono ten gen w celu oceny jego podatności na mutację

Powyższe obserwacje mogą wskazywać na potencjalne działanie genotoksyczne i możliwy związek z kancerogenezą w specyficznych modelach badawczych.⁹

Wnioski końcowe dotyczące bezpieczeństwa

Pomimo zaobserwowanych w niektórych modelach badawczych efektów, dostępne wyniki badań wskazują, że produkt leczniczy Diane-35 stosowany zgodnie ze wskazaniami i według zalecanego dawkowania jest bezpieczny dla ludzi. Stosunek korzyści do ryzyka dla tego leku pozostaje korzystny, pod warunkiem przestrzegania zaleceń dotyczących jego stosowania, w tym uwzględnienia przeciwwskazań i środków ostrożności opisanych w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁰