Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Diane-35

Produkt leczniczy Diane-35 (2 mg octanu cyproteronu + 0,035 mg etynyloestradiolu) wymaga szczególnej uwagi ze względu na jego skład i działanie zbliżone do złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Doświadczenia kliniczne i epidemiologiczne w stosowaniu tego typu preparatów opierają się głównie na danych dotyczących złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, dlatego poniższe ostrzeżenia odnoszą się również do produktu Diane-35.¹

Czas trwania terapii i ocena skuteczności leczenia

Minimalny czas leczenia wymagany do złagodzenia objawów wynosi co najmniej 3 miesiące. Lekarz prowadzący powinien okresowo oceniać konieczność kontynuowania terapii.²

Zaburzenia krążenia

Stosowanie produktu Diane-35 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) w porównaniu do sytuacji, gdy produkt nie jest stosowany. Ryzyko jest szczególnie wysokie w pierwszym roku stosowania oraz przy ponownym rozpoczęciu przyjmowania po przerwie trwającej co najmniej miesiąc. VTE może być śmiertelna w 1-2% przypadków.³

Badania epidemiologiczne wykazały, że ryzyko VTE jest 1,5 do 2-krotnie większe u kobiet stosujących Diane-35 niż u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne zawierające lewonorgestrel. Ryzyko to jest porównywalne z ryzykiem związanym ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających dezogestrel, gestoden lub drospirenon.⁴

Wśród pacjentek stosujących Diane-35 mogą znajdować się kobiety z naturalnie podwyższonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, np. w związku z zespołem policystycznych jajników.⁵

Badania epidemiologiczne wykazały również związek pomiędzy stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych a zwiększonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (zawału mięśnia sercowego, przemijającego napadu niedokrwiennego).⁶

Objawy zaburzeń zakrzepowych

U kobiet stosujących środki antykoncepcyjne zgłaszano niezwykle rzadko występowanie zakrzepicy innych naczyń krwionośnych, np. żył i tętnic wątrobowych, krezkowych, nerkowych, mózgowych lub siatkówkowych.⁷

Objawy żylnych lub tętniczych zaburzeń zakrzepowych lub udaru mózgu mogą obejmować:⁸

• nietypowy ból i/lub obrzęk kończyny dolnej
• nagły silny ból w klatce piersiowej, promieniujący lub niepromieniujący do lewego ramienia
• nagłą duszność
• nagle pojawiający się kaszel
• nietypowy, silny, długotrwały ból głowy
• nagłą częściową lub całkowitą utratę wzroku
• podwójne widzenie
• niewyraźną mowę lub afazję
• zawroty głowy
• zapaść z drgawkami lub bez drgawek ogniskowych
• nagłe osłabienie bądź silne zdrętwienie połowiczne lub w jednej części ciała
• zaburzenia motoryczne
• „ostry” brzuch

Tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe mogą zagrażać życiu lub doprowadzić do zgonu.⁹

Czynniki ryzyka żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych są:¹⁰

• Wiek – ryzyko rośnie wraz z wiekiem
• Palenie tytoniu – ryzyko zwiększa się z liczbą wypalanych papierosów i wiekiem, szczególnie u kobiet powyżej 35 lat. Kobietom w tym wieku zdecydowanie zaleca się rzucenie palenia, jeśli planują stosowanie Diane-35
• Dodatni wywiad rodzinny w kierunku żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa lub rodziców w młodym wieku. W przypadku podejrzenia predyspozycji genetycznej, kobieta powinna zostać skierowana na konsultację specjalistyczną
• Długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg operacyjny, jakikolwiek zabieg operacyjny w obrębie kończyn dolnych lub poważny uraz. W tych sytuacjach zaleca się przerwanie stosowania produktu na co najmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiem chirurgicznym i nie wznawianie go przed upływem dwóch tygodni od powrotu do sprawności ruchowej
• Otyłość (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m²)

Czynniki ryzyka tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych

Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych lub udaru mózgu są:¹¹

• Wiek – ryzyko rośnie wraz z wiekiem
• Palenie tytoniu – ryzyko zwiększa się z liczbą wypalanych papierosów i wiekiem, szczególnie u kobiet powyżej 35 lat
• Dyslipoproteinemia
• Otyłość (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m²)
• Nadciśnienie tętnicze
• Migrena
• Wady zastawkowe serca
• Migotanie przedsionków
• Dodatni wywiad rodzinny w kierunku tętniczych zaburzeń zakrzepowych u rodzeństwa lub rodziców w młodym wieku

Do innych stanów medycznych związanych ze zdarzeniami niepożądanymi ze strony układu krążenia zalicza się: cukrzycę, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe zapalne choroby jelit (np. chorobę Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sierpowatokrwinkową.¹²

Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu.¹³

Zwiększenie częstości występowania lub nasilenia migreny w trakcie stosowania produktu leczniczego Diane-35 (która może zapowiadać wystąpienie incydentu naczyniowo-mózgowego) może być powodem do natychmiastowego przerwania stosowania produktu leczniczego.¹⁴

Kobietom stosującym Diane-35 należy szczególnie podkreślić, aby skontaktowały się z lekarzem prowadzącym w razie wystąpienia objawów zakrzepicy. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia zakrzepicy należy przerwać stosowanie produktu. Ze względu na teratogenne działanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych (pochodnych kumaryny), należy rozpocząć stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji.¹⁵

Nowotwory

Najważniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia raka szyjki macicy jest przewlekłe zakażenie wirusem HPV. W niektórych badaniach epidemiologicznych wykazano wzrost ryzyka wystąpienia tego nowotworu u kobiet długotrwale stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Istnieją jednak rozbieżności dotyczące wpływu dodatkowych czynników, takich jak badania przesiewowe szyjki macicy oraz zachowania seksualne, w tym stosowanie mechanicznych metod zapobiegania ciąży.¹⁶

W metaanalizie 54 badań epidemiologicznych wykazano nieznacznie zwiększone ryzyko względne (RR=1,24) raka piersi u kobiet aktualnie stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Zwiększone ryzyko zanika w ciągu 10 lat od zakończenia przyjmowania tych środków. Rak piersi rzadko występuje u kobiet przed 40. rokiem życia, dlatego zwiększona liczba rozpoznań tego nowotworu u kobiet aktualnie lub niedawno stosujących złożony doustny środek antykoncepcyjny jest niewielka w stosunku do całkowitego ryzyka wystąpienia raka piersi. Nie dostarczono dowodów na istnienie związku przyczynowo-skutkowego. Obserwowane zwiększone ryzyko może wynikać z wcześniejszego rozpoznawania raka piersi u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne, skutków biologicznych tych środków lub obu tych czynników łącznie.¹⁷

U kobiet, które stosowały złożone doustne środki antykoncepcyjne, rozpoznawany rak piersi jest zwykle mniej zaawansowany klinicznie niż u kobiet, które nigdy nie stosowały tych środków.¹⁸

U kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne w rzadkich przypadkach opisywano występowanie łagodnych nowotworów wątroby, a jeszcze rzadziej złośliwych nowotworów wątroby. W pojedynczych przypadkach te nowotwory prowadziły do wystąpienia zagrażających życiu krwotoków wewnątrzbrzusznych. U kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne, podczas diagnostyki różnicowej silnego bólu w nadbrzuszu, powiększenia wątroby lub objawów krwotoku wewnątrzbrzusznego należy uwzględnić możliwość rozpoznania nowotworu wątroby.¹⁹

Oponiak

Zgłaszano występowanie oponiaków (pojedynczych i mnogich) związane ze stosowaniem cyproteronu octanu, zwłaszcza w dużych dawkach wynoszących 25 mg i więcej oraz przez dłuższy czas. Jeśli u pacjentki wykryto oponiaka, leczenie produktami zawierającymi cyproteron, w tym produktem Diane-35, musi być przerwane jako środek ostrożności.²⁰

Nowotwory złośliwe mogą zagrażać życiu lub doprowadzić do zgonu.²¹

Inne stany wymagające szczególnej uwagi

U kobiet z hipertriglicerydemią lub dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku hipertriglicerydemii może istnieć zwiększone ryzyko zapalenia trzustki podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.²²

U wielu kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne lub Diane-35 obserwowano niewielkie zwyżki ciśnienia tętniczego krwi, jednak rzadko rozpoznawano wzrost ciśnienia istotny klinicznie. Jeżeli podczas przyjmowania preparatu dojdzie do wystąpienia utrwalonego nadciśnienia tętniczego, lekarz powinien rozważyć zaprzestanie stosowania i wdrożenie leczenia przeciwnadciśnieniowego. Jeżeli istnieją wskazania, po uzyskaniu prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego na skutek leczenia przeciwnadciśnieniowego można ponownie rozpocząć stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.²³

Opisywano występowanie następujących stanów lub pogorszenie ich przebiegu zarówno w czasie ciąży, jak i podczas stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, jednak nie dowiedziono w pełni istnienia związku pomiędzy tymi stanami a stosowaniem takich środków: żółtaczka i (lub) świąd związane z zastojem żółci, tworzenie kamieni żółciowych, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, pląsawica Sydenhama, opryszczka ciężarnych, utrata słuchu związana z otosklerozą, padaczka.²⁴

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego.²⁵

Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby mogą wymagać przerwania stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych. Nawrót żółtaczki cholestatycznej, która po raz pierwszy wystąpiła w ciąży lub podczas poprzedniego stosowania hormonów płciowych, wymaga zaprzestania przyjmowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.²⁶

Chociaż złożone doustne środki antykoncepcyjne mogą mieć wpływ na insulinooporność i tolerancję glukozy, nie ma dowodów potwierdzających konieczność zmiany ustalonej terapii przeciwcukrzycowej u kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne zawierające małą dawkę estrogenów (<0,05 mg etynyloestradiolu). Niemniej jednak podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych należy dokładnie monitorować stan kobiet chorujących na cukrzycę.²⁷

Wykazano związek pomiędzy stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych a chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.²⁸

Niekiedy może pojawić się ostuda, zwłaszcza u kobiet, u których w przeszłości wystąpiła ostuda ciążowa. Kobiety predysponowane do występowania ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.²⁹

Depresja i zaburzenia nastroju

Obniżony nastrój i depresja to dobrze znane działania niepożądane stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Depresja może mieć ciężki przebieg i jest znanym czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych i samobójstw. Jeśli u pacjentki wystąpią zmiany nastroju lub objawy depresji, również krótko po rozpoczęciu leczenia, zaleca się, aby skonsultowała się z lekarzem.³⁰

Hirsutyzm

U pacjentek z hirsutyzmem, u których ostatnio pojawiły się lub nasiliły objawy choroby, konieczna jest diagnoza różnicowa w celu wykluczenia nowotworu wytwarzającego androgeny lub defektu enzymów nadnerczowych.³¹

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Każda tabletka produktu leczniczego Diane-35 zawiera 31 mg laktozy i sacharozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³²

Badanie lekarskie i konsultacja

Przed pierwszym lub ponownym rozpoczęciem stosowania produktu Diane-35 należy zebrać dokładny wywiad lekarski oraz przeprowadzić pełne badanie przedmiotowe, uwzględniając przeciwwskazania i ostrzeżenia. Badanie należy okresowo powtarzać. Okresowe badanie lekarskie jest istotne z uwagi na przeciwwskazania (np. przemijające napady niedokrwienne) lub czynniki ryzyka (np. zakrzepica żył lub tętnic w wywiadzie rodzinnym), które mogą po raz pierwszy wystąpić podczas stosowania produktu.³³

Częstotliwość i rodzaj przeprowadzanych badań należy dobierać indywidualnie. Badanie powinno obejmować pomiar ciśnienia tętniczego krwi, badanie piersi, brzucha i narządu rodnego, w tym badanie cytologiczne wymazu z szyjki macicy.³⁴

Należy poinformować pacjentkę, że produkty lecznicze takie jak Diane-35 nie stanowią zabezpieczenia przed zakażeniem wirusem HIV (AIDS) ani innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową.³⁵

Zmniejszenie skuteczności

Skuteczność antykoncepcyjna produktu leczniczego Diane-35 może być zmniejszona w przypadku:³⁶

• Pominięcia dawki
• Zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego
• Jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych

Zaburzona kontrola cyklu

Podczas stosowania wszystkich złożonych produktów leczniczych zawierających estrogeny i progestageny mogą wystąpić nieregularne krwawienia (plamienie lub krwawienie śródcykliczne), zwłaszcza w pierwszych miesiącach przyjmowania tabletek. Dlatego ocena nieregularnych krwawień ma znaczenie po upływie okresu adaptacyjnego trwającego około 3 cykle.³⁷

Jeżeli nieregularne krwawienia utrzymują się lub występują u kobiety, u której uprzednio występowały regularne cykle, należy rozważyć przyczyny niehormonalne i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne w celu wykluczenia nowotworów złośliwych lub ciąży. Może to wymagać także łyżeczkowania jamy macicy.³⁸

U niektórych kobiet nie występują krwawienia z odstawienia podczas przerwy w przyjmowaniu tabletek. Jeżeli złożony doustny środek antykoncepcyjny był przyjmowany zgodnie z zaleceniami, prawdopodobieństwo ciąży jest niewielkie. Jeżeli jednak nie przyjmowano go zgodnie z zaleceniami, a podczas 7-dniowej przerwy w przyjmowaniu tabletek nie wystąpiło krwawienie lub jeżeli nie wystąpiły dwa kolejne krwawienia, przed kontynuacją stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.³⁹