Właściwości farmakokinetyczne dekslanzoprazolu

Dekslanzoprazol w postaci produktu leczniczego DEXILANT cechuje się unikatowym profilem farmakokinetycznym wynikającym z zastosowanej technologii podwójnego opóźnionego uwalniania. Technologia ta zapewnia charakterystyczny przebieg krzywej stężenia substancji w osoczu z dwoma wyraźnymi szczytami – pierwszy pojawia się po 1-2 godzinach od podania, a drugi po 4-5 godzinach.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu DEXILANT w dawce 30 mg lub 60 mg zdrowym ochotnikom, dekslanzoprazol wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie badanych dawek. Stężenia maksymalne (Cmax) oraz wartości pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) wzrastają proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się zazwyczaj w przedziale 4-6 godzin po podaniu.²

Dystrybucja

Dekslanzoprazol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym od 96,1% do 98,8% u zdrowych ochotników. Wartość ta pozostaje niezależna od stężenia w szerokim zakresie od 0,01 do 20 µg/ml. Pozorna objętość dystrybucji po wielokrotnym podaniu u pacjentów z objawową postacią choroby refluksowej przełyku (GERD) wynosi 40,3 l.³

Metabolizm

Dekslanzoprazol podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Utlenianie – głównie przy udziale enzymu CYP2C19 (hydroksylacja)
• Utlenianie do sulfonu – przy udziale enzymu CYP3A4
• Redukcję
• Sprzęganie z siarczanem, glukuronianem i glutationem, prowadzące do powstawania nieczynnych metabolitów

CYP2C19 jest polimorficznym enzymem wątrobowym, występującym w trzech głównych fenotypach różniących się tempem metabolizmu substratów:

• Pacjenci z intensywnym metabolizmem (genotyp *1/*1)
• Pacjenci ze średnim metabolizmem (genotyp *1/mutacja)
• Pacjenci ze słabym metabolizmem (genotyp mutacja/mutacja)

Ogólnoustrojowa ekspozycja na dekslanzoprazol jest większa u pacjentów z pośrednim i słabym metabolizmem. Niezależnie od fenotypu metabolicznego CYP2C19, dekslanzoprazol stanowi główny substrat krążący w osoczu.⁴

Profil metabolitów w osoczu zależy od fenotypu CYP2C19:

• U pacjentów ze średnim i intensywnym metabolizmem głównym metabolitem jest 5-hydroksy-dekslanzoprazol oraz jego glukuronian
• U pacjentów ze słabym metabolizmem dominującym metabolitem jest metabolit sulfonowy

⁵

Eliminacja

Po podaniu DEXILANT dekslanzoprazol w postaci niezmienionej nie jest wydalany z moczem. W badaniach z użyciem dekslanzoprazolu znakowanego izotopem 14C u zdrowych ochotników, około 50,7% podanego izotopu zostało wydalone z moczem, a 47,6% ze stolcem. Pozorny klirens u zdrowych ochotników wynosił 11,4-11,6 l/godz. po podaniu dawek 30 mg lub 60 mg raz na dobę przez 5 dni.⁶

Liniowość lub nieliniowość

Dekslanzoprazol wykazuje liniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek od 30 mg do 120 mg. Po jednorazowym i wielokrotnym podaniu średnie wartości Cmax i AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki. Farmakokinetyka dekslanzoprazolu jest niezależna zarówno od dawki, jak i czasu podawania. Szacowany końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 1-2 godzin. Ze względu na relatywnie krótki okres półtrwania, dekslanzoprazol wykazuje brak lub jedynie minimalną kumulację przy podawaniu raz na dobę, co potwierdzają zbliżone wartości parametrów farmakokinetycznych (Cmax i AUC) po pojedynczym podaniu i w stanie stacjonarnym.⁷

Wpływ posiłków

Szczególną zaletą dekslanzoprazolu jest możliwość jego stosowania niezależnie od posiłków i pory ich przyjmowania. W badaniach oceniających wpływ posiłków u zdrowych ochotników zaobserwowano:

• Wzrost wartości Cmax o 12-55% po spożyciu różnego rodzaju posiłków w porównaniu do przyjęcia na czczo
• Wzrost wartości AUC o 9-37% po spożyciu różnego rodzaju posiłków w porównaniu do przyjęcia na czczo

Pomimo tych zmian, nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie wartości pH treści żołądka. Dodatkowo wykazano, że podanie DEXILANT w dawce 60 mg przed śniadaniem, obiadem, kolacją lub wieczorną przekąską nie wpływa na ekspozycję na dekslanzoprazol ani nie ma klinicznie istotnego wpływu na kontrolę pH w świetle żołądka w ciągu całej doby.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach porównawczych obejmujących zdrowych ochotników obojga płci, którzy otrzymali jednorazowo 60 mg dekslanzoprazolu, u osób w podeszłym wieku zaobserwowano:

• Statystycznie istotne wydłużenie końcowego okresu półtrwania w fazie eliminacji (2,23 godziny vs 1,5 godziny u osób młodszych)
• Zwiększoną (o 34,5%) ogólnoustrojową ekspozycję (AUC) na dekslanzoprazol w porównaniu do osób młodszych

Obserwowane różnice nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Jednakże, jeżeli nie istnieją istotne wskazania kliniczne, u pacjentów w podeszłym wieku nie należy stosować dawki dobowej przekraczającej 60 mg.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na intensywny metabolizm wątrobowy dekslanzoprazolu i brak wykrywalności niezmienionej substancji czynnej w moczu po podaniu doustnym, nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności nerek wpływały na farmakokinetykę leku. Z tej przyczyny nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych w tej grupie pacjentów.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy otrzymali jednorazową dawkę 60 mg dekslanzoprazolu, wykazano:

• Około dwukrotnie większą ekspozycję (AUC) na związany i niezwiązany dekslanzoprazol w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby
• Brak różnic w stopniu wiązania z białkami osocza między obiema grupami pacjentów

Konsekwencje kliniczne powyższych obserwacji to:

• Brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• Zalecenie rozważenia zmniejszonej dawki 30 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby
• Brak danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co skutkuje niezalecaniem stosowania dekslanzoprazolu w tej grupie pacjentów

¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka dekslanzoprazolu u młodzieży w wieku 12-17 lat z objawową postacią GERD była przedmiotem wieloośrodkowego badania klinicznego. Pacjenci otrzymywali DEXILANT w dawce 30 mg lub 60 mg raz na dobę przez 7 dni. Zebrane dane wykazały, że:

Podsumowując, farmakokinetyka dekslanzoprazolu u pacjentów w wieku 12-17 lat nie różni się istotnie od obserwowanej u zdrowych, dorosłych pacjentów.¹²

Wpływ płci

W badaniach farmakokinetycznych u zdrowych ochotników obojga płci, którzy otrzymali jednorazową dawkę 60 mg dekslanzoprazolu, zaobserwowano istotnie większą (o 42,8%) ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Mimo to, ze względu na brak klinicznej istotności tej różnicy, nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od płci pacjenta.¹³