Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dexilant 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne dekslanzoprazolu, substancji czynnej produktu leczniczego Dexilant, obejmują szereg analiz toksykologicznych, genetycznych oraz reprodukcyjnych, dostarczających istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku. Dekslanzoprazol jest enancjomerem R lanzoprazolu, który stanowi główny składnik krążący w osoczu po podaniu lanzoprazolu zarówno ludziom, jak i zwierzętom. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego dekslanzoprazolu opiera się na dostępnych badaniach lanzoprazolu, ponieważ dekslanzoprazol jest enancjomerem R lanzoprazolu.² W badaniach przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano następujące zmiany zależne od dawki lanzoprazolu:

• Hiperplazja komórek ECL (enterochromaffinopodobnych) żołądka – efekt związany z hipergastrynemią spowodowaną zahamowaniem wydzielania kwasu żołądkowego³
• Rakowiaki komórek ECL żołądka – również związane z hipergastrynemią⁴
• Metaplazja jelitowa – zmiana adaptacyjna błony śluzowej żołądka⁵
• Hiperplazja i łagodne nowotwory wywodzące się z komórek Leydiga w jądrach⁶
• Zanik siatkówki – zaobserwowany po 18 miesiącach leczenia u szczurów; efektu tego nie stwierdzono u małp, psów ani myszy⁷

Badania rakotwórczości na myszach wykazały:

• Zależną od dawki hiperplazję komórek ECL żołądka⁸
• Nowotwory wątroby⁹
• Gruczolaka sieci jądra¹⁰

Znaczenie kliniczne powyższych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone.¹¹

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego lanzoprazolu i dekslanzoprazolu obejmowała szereg testów in vitro i in vivo:

Lanzoprazol:

• Wynik dodatni:
  • Test Amesa (test mutagenności bakteryjnej)¹²
  • Test aberracji chromosomowych w ludzkich limfocytach in vitro¹³
• Wynik ujemny:
  • Test nieplanowanej syntezy DNA (UDS) w hepatocytach szczurów ex vivo¹⁴
  • Test mikrojądrowy u myszy in vivo¹⁵
  • Test aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego szczurów¹⁶

Dekslanzoprazol:

• Wynik dodatni:
  • Test Amesa¹⁷
  • Test aberracji chromosomowych w komórkach płuc chomika chińskiego in vitro¹⁸
• Wynik ujemny:
  • Test mikrojądrowy u myszy in vivo¹⁹

Toksyczność reprodukcyjna

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na królikach, którym podawano doustnie dekslanzoprazol w dawkach nawet do 9-krotnie przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla ludzi (60 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała (BSA), nie wykazały negatywnego działania na płód.²⁰

Podobnie, badania przeprowadzone z użyciem lanzoprazolu na:

• Ciężarnych samicach szczura – dawki do 40 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki lanzoprazolu dla ludzi w przeliczeniu na BSA²¹
• Ciężarnych samicach królika – dawki do 16 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki lanzoprazolu dla ludzi w przeliczeniu na BSA²²

Żadne z powyższych badań nie wykazało zaburzeń płodności ani negatywnego działania na płód związanego z podawaniem lanzoprazolu.²³

Badania na młodych zwierzętach

Przeprowadzono szereg badań z zastosowaniem lanzoprazolu u młodych szczurów, które miały na celu ocenę bezpieczeństwa u populacji odpowiadającej dzieciom w wieku poniżej 12 lat. Badania te obejmowały:

• Badanie 8-tygodniowe²⁴
• 6-tygodniowe badanie toksykokinetyczne dostosowywania dawki²⁵
• Badanie wrażliwości rozwojowej²⁶

Wyniki tych badań wykazały zwiększoną częstość występowania zgrubienia zastawki serca u młodych szczurów.²⁷ Efekt ten wykazywał tendencję do odwracalności po 4 tygodniach rekonwalescencji bez podawania leku.²⁸

Szczególnie istotna obserwacja dotyczyła szczurów w wieku poniżej 21 dni po urodzeniu (wiek odpowiadający około 2 latom u ludzi), które wykazywały większą wrażliwość na rozwój zgrubienia zastawki serca.²⁹

Margines bezpieczeństwa dla ekspozycji ludzi na dekslanzoprazol wynosi 2-3 razy więcej niż narażenie w badaniach u młodych szczurów, obliczony na podstawie AUC przy poziomie narażenia, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (NOEL) lub przy najniższym poziomie, który wywołuje dające się zaobserwować szkodliwe zmiany (LOEL).³⁰

Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostało jednoznacznie określone.³¹