Właściwości farmakodynamiczne
Dexaven 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne leku Dexaven

Dexaven zawiera deksametazon w postaci deksametazonu sodu fosforanu o stężeniu 4 mg/ml. Jest to syntetyczny glikokortykosteroid należący do grupy farmakoterapeutycznej oznaczonej kodem ATC: H02AB02. Charakteryzuje się wyjątkowo silnym i długotrwałym działaniem przeciwzapalnym, przeciwalergicznym oraz immunosupresyjnym, przy praktycznie nieobecnym działaniu mineralokortykoidowym. Istotną cechą deksametazonu jest jego znacząca siła działania przeciwzapalnego, która jest około 7,5 razy większa niż prednizolonu czy prednizonu oraz 30 razy większa w porównaniu do hydrokortyzonu.¹

W preparacie Dexaven substancja czynna występuje w postaci deksametazonu sodu fosforanu, który charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością zarówno w wodzie, jak i w płynach ustrojowych, co zapewnia odpowiednią biodostępność leku.²

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Deksametazon wykazuje działanie na poziomie komórkowym poprzez specyficzny mechanizm molekularny. Po przeniknięciu przez błonę komórkową, wiąże się ze swoistymi receptorami cytoplazmatycznymi, tworząc kompleks lek-receptor. Następnie kompleks ten przemieszcza się do jądra komórkowego, gdzie łączy się z DNA. To połączenie inicjuje ekspresję genów regulowanych przez glikokortykosteroidy oraz uruchamia procesy transkrypcji i translacji, które w konsekwencji prowadzą do syntezy specyficznych białek i enzymów odpowiedzialnych za regulację procesów metabolicznych.³

Działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne

Jednym z głównych mechanizmów działania przeciwzapalnego deksametazonu jest hamowanie aktywności fosfolipazy A2, co zapobiega uwalnianiu kwasu arachidonowego i spowalnia syntezę leukotrienów oraz prostaglandyn – kluczowych mediatorów procesów zapalnych. Deksametazon wywiera również istotny wpływ na układ immunologiczny poprzez zmniejszanie liczby limfocytów, monocytów oraz granulocytów kwasochłonnych. Dodatkowo blokuje zależne od IgE wydzielanie histaminy oraz hamuje syntezę i uwalnianie cytokin, w tym: interferonu γ, czynnika martwicy nowotworu TNF-α, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów GMF-CSF oraz interleukin IL-1, IL-2, IL-3 i IL-6.⁴ Działanie to prowadzi do tłumienia odpowiedzi zapalnej i immunologicznej organizmu.

Na poziomie przysadki mózgowej, deksametazon blokuje wydzielanie adrenokortykotropiny (ACTH), co w konsekwencji może prowadzić do rozwoju niewydolności kory nadnerczy przy długotrwałym stosowaniu.⁵

Działanie na tkanki i metabolizm

Deksametazon, poprzez hamowanie aktywności hialuronidazy, zmniejsza przepuszczalność naczyń włosowatych, co skutkuje redukcją obrzęków. W zakresie działania metabolicznego zwiększa stężenie glukozy we krwi, przyspiesza katabolizm białek przy jednoczesnym hamowaniu ich syntezy. Ponadto, obniża odporność organizmu na zakażenia. Istotnym działaniem deksametazonu jest wpływ na metabolizm wapnia – nasila jego resorpcję z tkanki kostnej, prowadząc do rozwoju osteoporozy, zmniejsza wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego przy jednoczesnym zwiększeniu jego wydalania z moczem. U dzieci może hamować procesy wzrostowe.⁶

Skuteczność kliniczna w leczeniu COVID-19

Skuteczność kliniczna deksametazonu została potwierdzona w badaniu RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY), które było randomizowanym, kontrolowanym, otwartym, adaptacyjnym badaniem platformowym oceniającym efektywność potencjalnych metod leczenia u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Badanie przeprowadzono w 176 szpitalach w Wielkiej Brytanii, obejmując łącznie 6425 pacjentów, z których 2104 przydzielono do grupy otrzymującej deksametazon, a 4321 do grupy otrzymującej standardową opiekę. Warto podkreślić, że u 89% uczestników badania laboratoryjnie potwierdzono zakażenie wirusem SARS-CoV-2.⁷

Charakterystyka populacji badanej

W momencie randomizacji 16% pacjentów było poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowemu utlenowaniu krwi, 60% otrzymywało tlenoterapię (z wentylacją nieinwazyjną lub bez niej), a 24% nie wymagało wspomagania oddechowego. Średni wiek uczestników wynosił 66,1±15,7 lat, przy czym 36% stanowiły kobiety. W wywiadzie u 24% pacjentów stwierdzono cukrzycę, u 27% choroby serca, a u 21% przewlekłą chorobę płuc.⁸

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Głównym punktem końcowym badania była śmiertelność oceniana w 28. dniu od randomizacji. Wykazano istotną statystycznie różnicę na korzyść deksametazonu – śmiertelność w grupie otrzymującej deksametazon wyniosła 22,9% (482 z 2104 pacjentów), w porównaniu do 25,7% (1110 z 4321 pacjentów) w grupie otrzymującej standardową opiekę medyczną. Wskaźnik częstości wyniósł 0,83 przy 95% przedziale ufności [CI] 0,75-0,93 (p<0,001).<sup data-drug="Dexaven" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Śmiertelność po 28 dniach była istotnie niższa w grupie otrzymującej deksametazon niż w grupie otrzymującej standardową opiekę medyczną, przy czym zgony wystąpiły odpowiednio u 482 z 2104 pacjentów (22,9%) i u 1110 z 4321 pacjentów (25,7%) (wskaźnik częstości: 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,75 do 0,93; p 9

Szczegółowa analiza wykazała zróżnicowany wpływ leczenia deksametazonem w zależności od stopnia niewydolności oddechowej pacjentów. Najwyższą korzyść odnotowano wśród pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej, gdzie częstość zgonów wyniosła 29,3% w grupie leczonej deksametazonem w porównaniu do 41,4% w grupie otrzymującej standardową opiekę (współczynnik częstości: 0,64; 95% CI: 0,51-0,81). Nieco mniejszą, choć wciąż istotną korzyść obserwowano u pacjentów otrzymujących tlenoterapię bez inwazyjnej wentylacji mechanicznej – częstość zgonów wyniosła odpowiednio 23,3% vs 26,2% (współczynnik częstości: 0,82; 95% CI: 0,72-0,94).¹⁰

Co istotne, nie stwierdzono wyraźnego wpływu terapii deksametazonem u pacjentów, którzy nie wymagali wspomagania oddechowego w momencie randomizacji – śmiertelność wyniosła 17,8% w grupie deksametazonu wobec 14,0% w grupie standardowej opieki (współczynnik częstości: 1,19; 95% CI: 0,91-1,55).¹¹

Drugorzędowe punkty końcowe

Analiza drugorzędowych punktów końcowych wykazała, że pacjenci otrzymujący deksametazon byli krócej hospitalizowani w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej (mediana: 12 dni vs. 13 dni). Ponadto, prawdopodobieństwo wypisu ze szpitala w ciągu 28 dni było większe w grupie deksametazonu (wskaźnik częstości: 1,10; 95% CI: 1,03-1,17).¹²

Podobnie jak w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, najwyraźniejszy wpływ deksametazonu na prawdopodobieństwo wypisu w ciągu 28 dni zaobserwowano u pacjentów wymagających inwazyjnej wentylacji mechanicznej (wskaźnik częstości 1,48; 95% CI 1,16-1,90), następnie u pacjentów otrzymujących tlenoterapię (wskaźnik częstości 1,15; 95% CI 1,06-1,24). Nie odnotowano korzystnego wpływu u pacjentów niewymagających tlenoterapii (wskaźnik częstości 0,96; 95% CI 0,85-1,08).¹³

Zestawienie wyników badania RECOVERY

* Ryzyko względne zostało dostosowane do wieku w odniesieniu do wyników śmiertelności w ciągu 28 dni i wypisu ze szpitala. Współczynniki ryzyka zostały dostosowane do wieku w odniesieniu do wyniku zastosowania inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub zgonu i jej elementów składowych.

† Z tej kategorii wykluczeni są pacjenci, którzy byli poddawani inwazyjnej wentylacji mechanicznej w trakcie randomizacji.¹⁴

Bezpieczeństwo stosowania

W badaniu RECOVERY odnotowano cztery ciężkie zdarzenia niepożądane (serious adverse event, SAE) związane z zastosowaniem deksametazonu. Były to: dwa przypadki hiperglikemii, jeden przypadek psychozy indukowanej steroidami oraz jeden przypadek krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Należy podkreślić, że wszystkie zarejestrowane zdarzenia niepożądane ustąpiły.¹⁵

Analizy podgrup

W ramach badania RECOVERY przeprowadzono również analizy podgrup, które pozwoliły na ocenę wpływu deksametazonu na śmiertelność w ciągu 28 dni z uwzględnieniem wieku pacjentów oraz zastosowanego wspomagania oddechowego w momencie randomizacji. Dodatkowo analizowano wpływ terapii deksametazonem na śmiertelność w zależności od rodzaju wspomagania oddechowego oraz obecności chorób przewlekłych w wywiadzie.¹⁶ Wyniki tych analiz potwierdziły najwyższą skuteczność deksametazonu u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością oddechową wymagających inwazyjnej wentylacji mechanicznej.