Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Daxanlo, wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie w organizmie. Lek charakteryzuje się szybką przemianą do aktywnej formy dabigatranu, który jest właściwą substancją wywierającą efekt terapeutyczny w organizmie pacjenta. ¹

Wchłanianie i biodostępność

Dabigatran eteksylan po podaniu doustnym charakteryzuje się stosunkowo niską biodostępnością bezwzględną, wynoszącą około 6,5%. ² U zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia w osoczu, osiągając wartości maksymalne (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu leku. ³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Spożywanie posiłków nie wpływa na całkowitą biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o około 2 godziny. Jest to ważna informacja kliniczna, którą należy uwzględnić w przypadku konieczności szybkiego uzyskania efektu terapeutycznego. ⁴

Wchłanianie w okresie pooperacyjnym

W okresie pooperacyjnym (1-3 godziny po zabiegu) wchłanianie dabigatranu eteksylanu jest znacząco spowolnione w porównaniu do warunków normalnych u zdrowych ochotników. Charakteryzuje się ono jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu, bez wyraźnych wartości maksymalnych. Maksymalne stężenie leku osiągane jest dopiero po około 6 godzinach od podania, co związane jest z wpływem znieczulenia ogólnego, porażeniem mięśniówki przewodu pokarmowego oraz innymi następstwami zabiegu chirurgicznego. ⁵ Co istotne, zjawisko to występuje głównie w dniu operacji; w kolejnych dniach po zabiegu wchłanianie dabigatranu wraca do normy, osiągając szczytowe stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu. ⁶

Znaczenie integralności postaci farmaceutycznej

Zachowanie integralności kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) ma kluczowe znaczenie dla właściwego wchłaniania leku. Przyjmowanie samych peletek bez otoczki kapsułki może spowodować zwiększenie biodostępności produktu po podaniu doustnym aż o 75% po dawce pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z produktem w nienaruszonych kapsułkach. Może to prowadzić do niezamierzonego zwiększenia ekspozycji na lek i potencjalnego wzrostu ryzyka działań niepożądanych. ⁷

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza (34-35%), co jest niezależne od jego stężenia. ⁸ Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 L, co przekracza objętość całkowitej wody wewnątrzustrojowej i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku do tkanek organizmu. ⁹

Metabolizm

Główną reakcją metaboliczną, jakiej podlega dabigatran eteksylan, jest rozszczepienie proleku w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej – dabigatranu. ¹⁰

Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie dabigatranu wykazały, że po podaniu dożylnym lek jest wydalany głównie z moczem (85%), a w mniejszym stopniu z kałem (6%). Całkowity odzysk radioaktywności wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od podania. ¹¹

Dabigatran ulega także sprzęganiu z kwasem glukuronowym, tworząc farmakologicznie aktywne acyloglukuronidy. Występują cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, każdy z nich stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywane są jedynie przy zastosowaniu wysoce czułych metod analitycznych. ¹²

Eliminacja

Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki, z szybkością około 100 mL/minutę, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego. ¹³

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się zgodnie z charakterystyką dwuwykładniczą, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 11 godzin u zdrowych osób w podeszłym wieku. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania wydłuża się do 12-14 godzin i nie zależy od dawki. ¹⁴

Wpływ hemodializy na eliminację

Badania z udziałem 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków wykazały, że hemodializa trwająca 4 godziny (tempo przepływu dializatu 700 mL/minutę, tempo przepływu krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę) pozwala usunąć od 50% do 60% stężenia dabigatranu z osocza. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi, aż do wartości 300 mL/minutę. ¹⁵ Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu zmniejsza się również jego działanie przeciwzakrzepowe. ¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę dabigatranu, zwiększając ekspozycję na lek oraz wydłużając jego okres półtrwania w fazie eliminacji. Zależność pomiędzy stopniem niewydolności nerek a okresem półtrwania dabigatranu przedstawia poniższa tabela:

¹⁷

Badania fazy I wykazały, że u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) ekspozycja na dabigatran (AUC) jest około 2,7 razy większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) ekspozycja jest około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy. ¹⁸

W prospektywnym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/minutę), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnie geometryczne stężenie minimalne wynosiło 155 ng/ml (gCV 76,9%), a maksymalne 202 ng/mL (gCV 70,6%). ¹⁹

W kluczowych badaniach klinicznych obserwowano istotne różnice w stężeniach dabigatranu u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek:

• W badaniu RE-LY u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) stężenia osoczowe dabigatranu przed i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek. ²⁰
• W badaniu RE-COVER u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. ^{80 mL/minutę.”>21}

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem osób w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. ²²

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, gdzie obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat. <sup data-drug="Daxanlo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 23

Zaburzenia czynności wątroby

Badania przeprowadzone u 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie wykazały istotnych zmian w ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. ²⁴

Wpływ masy ciała

Masa ciała ma wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. U dorosłych pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg.”>25} Większość pacjentów (80,8%) w badaniach klinicznych mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, gdzie nie obserwowano wyraźnych różnic. <sup data-drug="Daxanlo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i 26 Dane kliniczne dotyczące pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg są ograniczone.

Wpływ płci

U pacjentek płci żeńskiej obserwuje się wyższą ekspozycję na dabigatran:

• W badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowita ekspozycja na substancję czynną była o około 40% do 50% większa u kobiet. ²⁷
• U pacjentek z migotaniem przedsionków stężenie minimalne dabigatranu było średnio o 30% wyższe niż u mężczyzn. ²⁸

Pomimo tych różnic, modyfikacja dawkowania ze względu na płeć nie jest zalecana. ²⁹

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami różnych ras: białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i żółtej. ³⁰

Dzieci i młodzież

Podawanie dabigatranu eteksylanu dzieciom i młodzieży zgodnie z określonym algorytmem dawkowania prowadzi do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u dorosłych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ). W badaniach DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła odpowiednio: 53,9 ng/mL u dzieci w wieku 0 do <2 lat, 63,0 ng/mL u dzieci w wieku 2 do <12 lat oraz 99,1 ng/mL u młodzieży w wieku 12 do <18 lat. <sup data-drug="Daxanlo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 31

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały, aby dabigatran eteksylan hamował lub indukował główne izoenzymy cytochromu P450. ³² Te wyniki potwierdzono w badaniach in vivo przeprowadzonych u zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji między dabigatranem eteksylanem a lekami metabolizowanymi przez różne izoenzymy cytochromu P450:

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat dla białka transportowego P-glikoproteiny)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9) ³³

Brak istotnych interakcji z tymi powszechnie stosowanymi lekami ułatwia stosowanie dabigatranu eteksylanu w codziennej praktyce klinicznej.