Interakcje leku
Daxanlo 110 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje dabigatranu eteksylanu (substancji czynnej leku Daxanlo) są istotnym czynnikiem wpływającym na bezpieczeństwo stosowania leku i wymagają szczególnej uwagi klinicznej. Mechanizmy interakcji obejmują głównie oddziaływanie na poziomie białek transportowych oraz wpływ na procesy krzepnięcia, które mogą znacząco zmieniać stężenie dabigatranu w organizmie oraz zwiększać ryzyko krwawień.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem dla transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp powoduje zwiększenie stężenia osoczowego dabigatranu, co może wymagać ścisłego monitorowania klinicznego, szczególnie w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki dabigatranu.²

Szczegółowy opis interakcji z inhibitorami P-gp

Przeciwwskazane inhibitory P-gp obejmują leki, które powodują znaczne zwiększenie stężenia dabigatranu, co może prowadzić do poważnego ryzyka krwawień:³

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu jednorazowej dawki doustnej 400 mg oraz 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po podaniu wielokrotnym 400 mg raz na dobę.⁴
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podaniu 400 mg dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny przy podaniu pojedynczej dawki 400 mg.⁵
• Glekaprewir/pibrentaswir – zwiększa ekspozycję na dabigatran, co może istotnie zwiększać ryzyko krwawienia.⁶

Niezalecane inhibitory P-gp to leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować szczególną ostrożność:⁷

• Werapamil – jego wpływ zależy od momentu podania i postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed dabigatranem (zwiększenie Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie). Efekt ten był mniejszy przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu lub po wielokrotnym podaniu.⁸
• Amiodaron – zwiększa wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po jego odstawieniu.⁹
• Chinidyna – powoduje zwiększenie AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio o około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie.¹⁰
• Klarytromycyna – prowadzi do około 1,19-krotnego wzrostu AUC i około 1,15-krotnego wzrostu Cmax dabigatranu.¹¹
• Tikagrelor – po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej tikagreloru, wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastają odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru ekspozycja na dabigatran wzrasta 1,56 i 1,46-krotnie.¹²

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów P-gp, takich jak ryfampicyna, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina czy fenytoina, ponieważ mogą one zmniejszać stężenia dabigatranu.¹³

Wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny ulegał zmniejszeniu po zakończeniu leczenia ryfampicyną.¹⁴

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy, takich jak rytonawir i jego połączeń z innymi inhibitorami proteazy, z dabigatranem eteksylanem. Leki te mogą wpływać na P-gp (jako inhibitor lub induktor), jednak ich interakcje z dabigatranem nie zostały dokładnie zbadane.¹⁵

Inne interakcje

Digoksyna – w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym podawaniu dabigatranu eteksylanu z digoksyną.¹⁶

Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z innymi produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi lub hamującymi agregację płytek może znacząco zwiększać ryzyko krwawienia.¹⁷

Szczególnie należy uważać podczas jednoczesnego stosowania:

• Produktów leczniczych przeciwzakrzepowych takich jak niefrakcjonowane heparyny (UFH), heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty.¹⁸
• Produktów leczniczych hamujących agregację płytek krwi takich jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon.¹⁹

W badaniu RE-LY zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zwiększało częstość występowania poważnych krwawień średnio 2,5-krotnie. Dodatkowo jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, kwasu acetylosalicylowego (ASA) lub klopidogrelu średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień.²⁰

Warto zaznaczyć, że niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²¹

Szczegółowe interakcje z produktami przeciwzakrzepowymi

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – podczas krótkotrwałego leczenia bólu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia przy jednoczesnym podawaniu NLPZ z dabigatranem eteksylanem. Jednak przy stosowaniu przewlekłym w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.²²

Klopidogrel – u zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.²³

Kwas acetylosalicylowy (ASA) – skojarzone podawanie z dabigatranem eteksylanem 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki ASA wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg.²⁴

Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) – nie badano dokładnie skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna, z dabigatranem eteksylanem. Po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną (40 mg podskórnie raz na dobę) ekspozycja na dabigatran 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny była nieco niższa niż po podaniu samego dabigatranu. Obserwowano wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną.²⁵

Interakcje z lekami wpływającymi na serotoninę

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) zwiększały ryzyko krwawienia we wszystkich grupach leczonych w badaniu RE-LY.²⁶

Interakcje z substancjami wpływającymi na pH żołądka

Pantoprazol – podczas jednoczesnego podawania z dabigatranem eteksylanem obserwowano zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) były podawane jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia.²⁷

Ranitydyna – nie wywierała istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu podczas jednoczesnego podawania z dabigatranem eteksylanem.²⁸

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi produktami leczniczymi.²⁹

Interakcje z alkoholem

Choć w charakterystyce produktu leczniczego nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu z lekiem Daxanlo. Alkohol może wpływać na zwiększenie ryzyka krwawienia poprzez:

• Zahamowanie agregacji płytek krwi, co może nasilać działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu
• Potencjalne uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym zwiększa ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego
• W przypadku przewlekłego spożywania alkoholu – wpływ na funkcję wątroby, co może potencjalnie wpływać na metabolizm i usuwanie dabigatranu

Pacjenci przyjmujący dabigatran eteksylan powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększeniu ryzyka krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu, zwłaszcza w dużych ilościach. Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu w trakcie leczenia dabigatranem.

Dodatkowo, u pacjentów z chorobami wątroby spowodowanymi alkoholem należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu dabigatranu eteksylanu, ze względu na możliwe zmiany w farmakokinetyce leku i zwiększone ryzyko krwawienia.