Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Daxanlo 110 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Daxanlo

Dane przedkliniczne dotyczące dabigatranu eteksylanu, substancji czynnej zawartej w leku Daxanlo w dawce 110 mg, zostały zebrane w oparciu o szereg badań zgodnych z konwencjonalnymi metodami oceny bezpieczeństwa farmakologicznego. Badania te obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Wyniki tych analiz nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznym.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano efekty wynikające bezpośrednio z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowane skutki były związane z podstawowym mechanizmem działania substancji jako inhibitora trombiny, co przekłada się na jej właściwości przeciwzakrzepowe.²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększoną częstość utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem. Efekty te wystąpiły po zastosowaniu dawki 70 mg/kg masy ciała, co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z poziomem osiąganym u pacjentów stosujących lek w dawkach terapeutycznych.³

U szczurów i królików, którym podawano dawki toksyczne dla matek (odpowiadające od 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami), zaobserwowano następujące zmiany:

• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Obniżenie żywotności zarodka
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów

⁴

W badaniach pre- i postnatalnych stwierdzono podwyższoną umieralność płodów po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic. Dawki te odpowiadały poziomowi ekspozycji w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów w warunkach klinicznych.⁵

Badania toksyczności u młodych zwierząt

W badaniu toksyczności przeprowadzonym na młodych szczurach Han Wistar zaobserwowano zwiększoną umieralność, która była związana z incydentami krwawienia. Ekspozycja, przy której obserwowano te incydenty, była podobna do tej, która wywoływała krwawienia u dorosłych zwierząt. Ustalono, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z dwoma czynnikami:

• Nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu prowadzącą do efektu przeciwkrzepliwego
• Siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego

⁶

Istotne jest, że dane z badania toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność dabigatranu w porównaniu z osobnikami dorosłymi. Nie stwierdzono również specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności, co sugeruje podobny profil bezpieczeństwa u osobników młodych i dorosłych.⁷

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjalnego działania karcynogennego dabigatranu była przeprowadzona w ramach długoterminowych badań toksykologicznych obejmujących cały okres życia szczurów i myszy. W badaniach tych nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek dochodzących do 200 mg/kg masy ciała.⁸

Wpływ na środowisko

Badania wykazały, że dabigatran, który jest czynną cząsteczką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega biodegradacji w środowisku. Ten aspekt może być istotny przy rozważaniu potencjalnego wpływu leku na ekosystemy po jego eliminacji z organizmu.⁹

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane uzyskane z badań przedklinicznych wskazują, że dabigatran eteksylan posiada przewidywalny profil toksyczności związany głównie z jego działaniem farmakologicznym. Efekty toksyczne obserwowano przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalny wpływ na płodność oraz rozwój zarodków i płodów, co ma odzwierciedlenie w przeciwwskazaniach i ostrzeżeniach dotyczących stosowania leku Daxanlo u kobiet w ciąży i karmiących piersią.

Brak dowodów na działanie genotoksyczne i karcynogenne dabigatranu eteksylanu stanowi ważny element oceny bezpieczeństwa leku w kontekście jego długoterminowego stosowania u pacjentów.