Ryzyko krwotoku podczas stosowania dabigatranu eteksylanu

Stosowanie dabigatranu eteksylanu wymaga zachowania szczególnej ostrożności u pacjentów ze schorzeniami związanymi z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub podczas jednoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Podczas terapii krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu organizmu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien skłonić do poszukiwania potencjalnego miejsca krwawienia.¹

Badania kliniczne wykazały, że stosowanie dabigatranu eteksylanu wiąże się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Podwyższone ryzyko obserwowano szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Inne istotne czynniki ryzyka obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi (np. klopidogrel, kwas acetylosalicylowy) oraz niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), a także współistniejące schorzenia takie jak zapalenie przełyku, żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy.²

Odwracanie działania przeciwzakrzepowego

W przypadku zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia u dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający – idarucyzumab. Należy jednak zaznaczyć, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego czynnika nie zostały określone dla populacji dziecięcej i młodzieży. Alternatywną metodą usunięcia dabigatranu z organizmu jest hemodializa. Inne możliwe opcje terapeutyczne dla dorosłych pacjentów obejmują podanie świeżej krwi pełnej, osocza świeżo mrożonego, koncentratu czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratów rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi.³

Czynniki ryzyka krwawień

Identyfikacja czynników zwiększających ryzyko krwawienia ma kluczowe znaczenie dla bezpiecznego stosowania dabigatranu eteksylanu. Główne czynniki ryzyka obejmują czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, które mogą wpływać na stężenia osoczowe dabigatranu, a także współistniejące choroby predysponujące do krwawień.⁴

Należy zwrócić uwagę, że dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp u dzieci i młodzieży nie zostało przebadane, ale może zwiększać ryzyko krwawienia.⁵

Postępowanie w przypadku ryzyka krwawienia

W przypadku obecności czynników zwiększających ryzyko krwawienia konieczna jest dokładna ocena stosunku korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem. Schorzenia, zabiegi lub leczenie farmakologiczne (NLPZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI, SNRI), które istotnie zwiększają ryzyko poważnego krwawienia, wymagają szczególnie starannej analizy. Dabigatran eteksylan należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.⁶

W przypadku dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym, dostępne są ograniczone dane kliniczne. U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.⁷

Monitorowanie kliniczne podczas terapii dabigatranem

Przez cały okres leczenia zaleca się ścisłą obserwację pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości, szczególnie w przypadku występowania jednocześnie kilku czynników ryzyka. Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp (werapamil, amiodaron, chinidyna, klarytromycyna), zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek.⁸

Również u pacjentów otrzymujących jednocześnie NLPZ zaleca się ścisłe monitorowanie pod kątem objawów krwawienia.⁹

Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem

Leczenie dabigatranem eteksylanem należy przerwać w następujących przypadkach:

• Wystąpienie ostrej niewydolności nerek
• Pojawienie się silnego krwawienia

W przypadku silnego krwawienia konieczne jest przerwanie terapii, określenie źródła krwawienia, a u dorosłych pacjentów można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone.¹⁰

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI). W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej.¹¹

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Chociaż stosowanie dabigatranu eteksylanu nie wymaga rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie tego działania może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka.¹²

Następujące testy mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować ostrożnie ze względu na zmienność wyników między badaniami:

• Czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu (dTT)
• Ekarynowy czas krzepnięcia (ECT)
• Czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT)

Badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników u pacjentów stosujących dabigatran eteksylan i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.¹³

Poniższa tabela przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia:

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu można rozważyć, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.¹⁴

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym, są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. Z tego powodu zabiegi chirurgiczne mogą wymagać tymczasowego przerwania leczenia dabigatranem.¹⁵

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Brak dostępnych danych dla leczenia dabigatranem eteksylananem 110 mg dwa razy na dobę u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.¹⁶

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

W przypadku konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego w trybie nagłym lub pilnym należy tymczasowo przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Jeżeli konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży.¹⁷

Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę.¹⁸

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

W stanach podostrych należy tymczasowo przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.¹⁹

Planowe zabiegi chirurgiczne

W przypadku zabiegów planowych stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem.²⁰

Szczegółowe wytyczne dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów, w zależności od czynności nerek, przedstawia poniższa tabela:

W przypadku dzieci i młodzieży zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi zależą od czynności nerek (eGFR):

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego.²¹

Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych.²²

Faza pooperacyjna

Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.²³

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.²⁴

Szczególne grupy pacjentów i sytuacje kliniczne

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.²⁵

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej

Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane w tej grupie pacjentów.²⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia.²⁷

Interakcja z induktorami P-gp

Skojarzone stosowanie induktorów glikoproteiny P (P-gp) może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania.²⁸

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.²⁹

Zawał mięśnia sercowego (MI)

W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę. Zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%.³⁰

Najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego, niezależnie od stosowanego leczenia, obserwowano w następujących podgrupach:

• Pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego
• Pacjenci w wieku ≥65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową
• Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca <40%
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek

Podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano także u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel.³¹

W trzech badaniach fazy III dotyczących żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ZŻG/ZP) kontrolowanych czynnym leczeniem wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali dabigatran eteksylan niż u pacjentów otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W badaniu RE-MEDY wzrost był statystycznie istotny (p=0,022).³²

W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano dabigatran eteksylan do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%.³³

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone.³⁴

Dzieci i młodzież – szczególne grupy

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.³⁵