Właściwości farmakodynamiczne leku Daxanlo

Daxanlo należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Preparat zawiera dabigatran eteksylan w postaci mezylanu w dawce 75 mg w postaci kapsułek twardych.¹

Mechanizm działania

Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym właściwości farmakologicznych. Po doustnym podaniu ulega szybkiemu wchłanianiu i przekształceniu do dabigatranu w procesie hydrolizy katalizowanej przez esterazę w osoczu i w wątrobie. Dabigatran stanowi główną substancję czynną w osoczu i działa jako silny, kompetycyjny i odwracalny bezpośredni inhibitor trombiny.²

Hamowanie działania trombiny (proteazy serynowej) ma kluczowe znaczenie w procesie przeciwzakrzepowym, ponieważ zapobiega przekształceniu fibrynogenu w fibrynę podczas kaskady krzepnięcia. Mechanizm działania dabigatranu obejmuje hamowanie:

• wolnej trombiny
• trombiny związanej z fibryną
• agregacji płytek indukowanej trombiną

³

Działanie farmakodynamiczne

Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych (in vivo i ex vivo) potwierdziły skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym oraz dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym w różnych modelach zakrzepicy.⁴

W badaniach klinicznych fazy II wykazano istnienie ścisłego związku między stężeniem dabigatranu w osoczu a efektem przeciwzakrzepowym. Dabigatran wydłuża czasy krzepnięcia takie jak czas trombinowy (TT), czas ekarynowy (ECT) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT).⁵

Monitoring działania przeciwzakrzepowego

Do oceny stężenia dabigatranu w osoczu i efektywności leczenia przeciwzakrzepowego można wykorzystać kilka testów laboratoryjnych:

• Skalibrowany ilościowy test czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu (dTT) – pozwala na oszacowanie stężenia dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli stężenie dabigatranu w tym teście znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć wykonanie innych testów krzepnięcia.
• Czas ekarynowy (ECT) – umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) – jest powszechnie dostępnym testem, stanowiącym przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Test ten ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie przy wysokich stężeniach dabigatranu. Wysokie wartości aPTT wskazują na obecność antykoagulacji u pacjenta, jednak wyniki te należy interpretować ostrożnie.

⁶

Wszystkie powyższe badania przeciwzakrzepowe odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dostarczają wskazówek dotyczących oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub wynik badania krzepnięcia (np. aPTT) mierzonego w stężeniu minimalnym.⁷

Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznych

W stanie stacjonarnym (po 3 dniach stosowania) średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu, mierzonego około 2 godziny po podaniu 220 mg dabigatranu eteksylanu, wynosiła 70,8 ng/mL (zakres 25-75 centyl: 35,2-162 ng/mL). Średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu, mierzonego na końcu przedziału dawkowania (24 godziny po dawce 220 mg), wynosiła średnio 22,0 ng/mL (zakres 25-75 centyl: 13,0-35,7 ng/mL).⁸

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 mL/minutę) leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego na końcu przedziału dawkowania wynosiła przeciętnie 47,5 ng/mL, w zakresie od 29,6 ng/mL do 72,2 ng/mL (25-75 percentyl).⁹

U pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 220 mg raz na dobę w profilaktyce żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego:

• wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/ml (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu poprzedniej dawki)
• wartość 90 percentyla aPTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu poprzedniej dawki) wynosiła 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy

¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne nie wykazały klinicznie istotnych różnic w skuteczności leku między pacjentami różnych grup etnicznych, w tym rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz rasy żółtej.¹¹

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia endoprotezy stawowej

Skuteczność dabigatranu eteksylanu w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) oceniono w dwóch dużych, randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupami równoległymi:

• RE-MODEL – dotyczące wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego (leczenie przez 6-10 dni)
• RE-NOVATE – dotyczące wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego (leczenie przez 28-35 dni)

W badaniach tych pacjenci otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg lub 110 mg w ciągu 1-4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę po zapewnieniu hemostazy, lub enoksaparynę w dawce 40 mg podawaną dzień przed zabiegiem chirurgicznym, a następnie codziennie. Łącznie w badaniach uczestniczyło 2 076 pacjentów po alloplastyce stawu kolanowego i 3 494 pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego.¹²

W obu badaniach oceniano następujące punkty końcowe:

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: wszystkie epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) [obejmujące zatorowość płucną (ZP), proksymalną i dystalną zakrzepicę żył głębokich (ZŻG), zarówno objawową jak i bezobjawową wykrywaną za pomocą rutynowej flebografii] oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny.
• Drugorzędowy punkt końcowy: duży epizod żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (obejmujący zatorowość płucną, proksymalną i dystalną zakrzepicę żył głębokich, zarówno objawową jak i bezobjawową wykrywaną za pomocą rutynowej flebografii) oraz zgony związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową – uznawany za bardziej istotny klinicznie.

¹³

Wyniki badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu w dawkach 220 mg i 150 mg miało statystycznie nie mniejszą skuteczność niż działanie enoksaparyny w odniesieniu do całkowitych epizodów ŻChZZ i umieralności całkowitej. Dla dawki 150 mg punktowa estymacja częstości występowania dużych epizodów ŻChZZ i umieralności z powodu ŻChZZ była nieco gorsza niż dla enoksaparyny. Natomiast dla dawki 220 mg wyniki były korzystniejsze – estymacja punktowa występowania dużych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż w przypadku enoksaparyny.¹⁴

Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku >65 lat. W badaniach fazy 3 nie odnotowano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie między płciami.^{65 lat. […] W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.”>15}

W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (łącznie 5 539 leczonych pacjentów) występowały następujące schorzenia współistniejące:

• nadciśnienie tętnicze – 51% pacjentów
• cukrzyca – 9% pacjentów
• choroba wieńcowa – 9% pacjentów
• niewydolność żylna w wywiadzie – 20% pacjentów

Żadne z tych schorzeń nie wpływało na skuteczność dabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ ani na częstość występowania krwawień.¹⁶

Punkty końcowe dotyczące dużych epizodów ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ wykazały jednorodność w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności. Dane dotyczące ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny oraz potwierdzonych punktów końcowych dla dużych krwawień zostały szczegółowo przedstawione w badaniach klinicznych.¹⁷