Właściwości farmakokinetyczne leku Daxanlo (dabigatran eteksylan)

Dabigatran eteksylan, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Daxanlo 75 mg w kapsułkach twardych, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem kluczowych parametrów i czynników wpływających na ich zmienność.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi aktywną formę leku w osoczu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego wynosi około 6,5%. Profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu u zdrowych ochotników charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, osiągając wartość maksymalną (Cmax) w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

W badaniach oceniających wchłanianie pooperacyjne wykazano, że w okresie 1-3 godzin po zabiegu chirurgicznym wchłanianie jest względnie powolne w porównaniu do zdrowych ochotników. Charakteryzuje się ono jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu bez wysokich wartości maksymalnych. W tych warunkach produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin po podaniu, co jest związane z oddziaływaniem takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutki zabiegu chirurgicznego.³

Dodatkowe badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce głównie w dniu operacji, natomiast w kolejnych dniach dabigatran wchłania się już szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.⁴

Spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Istotne jest również to, że Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia) są proporcjonalne do dawki.⁵

Szczególnie istotna jest informacja dotycząca integralności kapsułek. W przypadku przyjęcia samych peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), biodostępność produktu może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z produktem w nienaruszonych kapsułkach. Z tego powodu należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁶

Dystrybucja

Dabigatran wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu (34-35%), a wiązanie to nie zależy od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 L przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową substancji czynnej.⁷

Metabolizm

Główną reakcją metaboliczną dabigatranu eteksylanu jest jego hydroliza katalizowana przez esterazę do aktywnej postaci – dabigatranu. Badania metabolizmu i wydalania dabigatranu przeprowadzono po dożylnym podaniu pojedynczej dawki znakowanego radioaktywnie leku u zdrowych mężczyzn.⁸

Dabigatran ulega sprzęganiu z utworzeniem farmakologicznie czynnych acyloglukuronidów. Zidentyfikowano cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, przy czym każdy z nich stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity były wykrywalne jedynie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości.⁹

Eliminacja

Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, odpowiadającą wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego. Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania wydłuża się do około 12-14 godzin. Co istotne, okres półtrwania nie zależy od dawki, natomiast ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Po podaniu dożylnym znakowanego radioaktywnie dabigatranu stwierdzono, że substancja wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Całkowity odzysk radioaktywności po 168 godzinach od podania wynosił od 88 do 94% dawki.¹¹

W poniższej tabeli przedstawiono okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek o różnym stopniu nasilenia:

Czynniki wpływające na farmakokinetykę dabigatranu

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. W badaniach fazy I wykazano, że ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 mL/minutę) niż u osób bez niewydolności nerek.¹²

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) ekspozycja na dabigatran (AUC) jest około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek.¹³

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/minutę), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, stwierdzono średnią geometryczną minimalnego stężenia wynoszącą 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnią geometryczną maksymalnego stężenia wynoszącą 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁴

Wpływ hemodializy

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Podczas 4-godzinnej dializy, przy tempie przepływu dializatu wynoszącym 700 mL/minutę i tempie przepływu krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę, usunięto od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji była proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/minutę. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu, przy czym dializa nie wpłynęła na stosunek parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych (PK/PD).¹⁵

Wiek pacjenta

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem osób w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodszych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY, w którym zaobserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do osób w wieku pomiędzy 65 i 75 lat.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian w ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej. Oznacza to, że umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę dabigatranu.¹⁷

Masa ciała

Masa ciała również wpływa na farmakokinetykę dabigatranu. U dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Warto zauważyć, że większość pacjentów (80,8%) w badaniach klinicznych mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, gdzie nie zaobserwowano wyraźnych różnic. Dane kliniczne dotyczące pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone.¹⁸

Płeć

W badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentek płci żeńskiej całkowita ekspozycja na substancję czynną była około 40% do 50% większa niż u mężczyzn. Pomimo tej różnicy, modyfikowanie dawkowania ze względu na płeć nie jest zalecane.¹⁹

Pochodzenie etniczne

Przeprowadzone badania nie wykazały klinicznie znaczących różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz rasy żółtej.²⁰

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji u dzieci i młodzieży w zakresie obserwowanym u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) i zatorowością płucną (ZP). Zbiorcza analiza danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 wykazała, że obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do <18 lat.²¹

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi:²²

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat dla białka transportowego P-glikoproteiny)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)

Powyższe wyniki sugerują niskie ryzyko interakcji metabolicznych dabigatranu z innymi lekami.²³