Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylat, będący głównym składnikiem produktu leczniczego Daxanlo 75 mg, wchodzi w różnorodne interakcje z innymi lekami, co może mieć istotne znaczenie kliniczne. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylat jest substratem dla transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp może prowadzić do zwiększonego stężenia dabigatranu w osoczu, co wymaga szczególnej uwagi klinicznej i monitorowania pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu.²

Inhibitory P-gp

Inhibitory P-gp mogą w istotny sposób zwiększać ekspozycję na dabigatran, przez co wpływają na ryzyko krwawienia. W zależności od siły działania inhibitora oraz wynikającego z tego ryzyka, leki te zostały podzielone na kilka kategorii interakcji.³

Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Do tej grupy należą:

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu jednorazowej dawki doustnej 400 mg oraz 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po wielokrotnym podaniu 400 mg ketokonazolu na dobę⁴
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podaniu 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny przy podaniu pojedynczej dawki 400 mg⁵
• Itrakonazol i cyklosporyna – na podstawie badań in vitro oczekuje się efektu podobnego do ketokonazolu⁶
• Glekaprewir/pibrentaswir – zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia⁷

Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Takrolimus – wykazuje hamujący wpływ na P-gp zbliżony do itrakonazolu i cyklosporyny, jednak badania kliniczne z dabigatranem eteksylanem nie zostały przeprowadzone. Dane dotyczące innych substratów P-gp wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory.⁸

Leki wymagające zachowania ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu

• Werapamil – stopień interakcji zależy od momentu podania i postaci farmaceutycznej:
  • Największy wzrost ekspozycji na dabigatran (2,8-krotnie dla Cmax i 2,5-krotnie dla AUC) obserwowano po pierwszej dawce werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu, podanej godzinę przed dabigatranem⁹
  • Efekt był mniejszy przy postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie) i po wielokrotnych dawkach (zwiększenie Cmax około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie)¹⁰
  • Nie stwierdzono istotnych interakcji, gdy werapamil podawano 2 godziny po dabigatranie (wzrost Cmax o około 1,1-krotny i AUC około 1,2-krotny), co wynika z pełnego wchłonięcia dabigatranu po 2 godzinach¹¹
• Amiodaron – zwiększa AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania, interakcja może wystąpić nawet kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu¹²
• Chinidyna – zwiększa AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie¹³
• Klarytromycyna – powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax¹⁴
• Tikagrelor – po podaniu pojedynczej dawki dabigatranu z dawką nasycającą 180 mg tikagreloru, AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastają odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Przy wielokrotnym podawaniu tikagreloru 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wzrasta o 1,56 i 1,46-krotnie (Cmax i AUC)¹⁵
  • Naprzemienne podawanie dawki nasycającej tikagreloru 2 godziny po dabigatranie zmniejsza wzrost ekspozycji na dabigatran (AUCτ,ss 1,27-krotnie i Cmax,ss 1,23-krotnie) i jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem¹⁶
• Pozakonazol – wykazuje hamujące działanie na P-gp, jednak nie został przebadany klinicznie w połączeniu z dabigatranem eteksylanem¹⁷

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów P-gp, ponieważ mogą one zmniejszać stężenie dabigatranu:¹⁸

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejsza całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejsza się po zakończeniu leczenia ryfampicyną, prowadząc do ekspozycji zbliżonej do wartości referencyjnych po 7 dniach¹⁹
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy, takich jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy. Ze względu na ich wpływ na P-gp (jako inhibitor lub induktor) oraz brak badań klinicznych, jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie jest zalecane.²⁰

Substrat P-gp

Digoksyna – jednoczesne podawanie z dabigatranem eteksylanem nie wpływa na ekspozycję na digoksynę ani nie powoduje istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.²¹

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem dabigatranu eteksylanu z produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:²²

• Niefrakcjonowane heparyny (UFH)
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)
• Pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Produkty lecznicze trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi, np. antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²³

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Podczas stosowania przewlekłego, leki z grupy NLPZ zwiększają ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny. Jednak w krótkotrwałym leczeniu bólu, nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z dabigatranem eteksylanem.²⁴

Klopidogrel

U zdrowych ochotników płci męskiej, jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Parametry farmakokinetyczne dabigatranu oraz pomiary krzepliwości i hamowania agregacji płytek pozostawały zasadniczo niezmienione. Jednak po zastosowaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.²⁵

Kwas acetylosalicylowy

Jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego i dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę zwiększa ryzyko krwawienia od 12% do 18% przy dawce kwasu acetylosalicylowego 81 mg i do 24% przy dawce 325 mg.²⁶

Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)

Nie badano szczegółowo skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna, z dabigatranem eteksylanem. Po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną (40 mg podskórnie raz na dobę) na dabigatran eteksylat, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu. Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną, co przypisywano efektowi przeniesienia leczenia, jednak nie uznaje się tego za istotne klinicznie.²⁷

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)

Leki z grupy SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia we wszystkich leczonych grupach w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY).²⁸

Substancje wpływające na pH żołądka

• Pantoprazol – jednoczesne podawanie z dabigatranem eteksylanem zmniejsza AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) były stosowane jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia.²⁹
• Ranitydyna – nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu przy jednoczesnym podawaniu.³⁰

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylat i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie wpływają na enzymy ludzkiego cytochromu P450 w badaniach in vitro. Dlatego nie przewiduje się interakcji związanych z tym mechanizmem z innymi produktami leczniczymi.³¹

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

Interakcje dabigatranu z alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego Daxanlo. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu, ponieważ alkohol może zwiększać ryzyko krwawienia poprzez jego działanie na funkcję płytek krwi oraz potencjalny wpływ na metabolizm leków w wątrobie.

Alkohol może również nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak dabigatran eteksylat, poprzez:

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych, co może prowadzić do szybszego wchłaniania leku
• Zaburzenie funkcji płytek krwi, co może nasilić działanie przeciwzakrzepowe
• Zwiększenie ryzyka upadków i urazów, które mogą prowadzić do krwawienia przy stosowaniu leków przeciwzakrzepowych

Zaleca się ostrożność i umiar w spożywaniu alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanem, a w przypadku stosowania wyższych dawek leku lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia należy rozważyć całkowitą abstynencję od alkoholu.

Tabela interakcji dabigatranu eteksylanu z innymi substancjami

W badaniach dotyczących interakcji stosowano wyłącznie osoby dorosłe. Brak danych dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży.³²