Działania niepożądane daptomycyny – analiza bezpieczeństwa klinicznego

Profil bezpieczeństwa daptomycyny został szczegółowo zbadany w licznych badaniach klinicznych obejmujących 2011 dorosłych pacjentów. Z tej populacji 1221 osób otrzymywało dawkę dobową 4 mg/kg mc. (1108 pacjentów i 113 zdrowych ochotników), a 460 osób dawkę dobową 6 mg/kg mc. (304 pacjentów i 156 zdrowych ochotników). Dodatkowo, w badaniach pediatrycznych wzięło udział 372 pacjentów, z czego 61 otrzymało pojedynczą dawkę, a 311 pacjentów stosowało daptomycynę w dawkach dobowych od 4 mg/kg mc. do 12 mg/kg mc. zgodnie ze schematem dawkowania dla powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich (cSSTI) lub bakteriemii gronkowcowej (SAB).¹

Najczęstsze działania niepożądane

Częstość zgłaszania działań niepożądanych uznanych za związane z leczeniem była podobna dla daptomycyny i produktów porównawczych. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (klasyfikowanych jako występujące często, czyli ≥ 1/100 do < 1/10) należą:²

• Zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych, kandydozy
• Niedokrwistość
• Zaburzenia psychiczne: niepokój, bezsenność
• Zaburzenia neurologiczne: zawroty głowy, ból głowy
• Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie, niedociśnienie
• Objawy żołądkowo-jelitowe: ból żołądkowo-jelitowy i ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, wiatry, wzdęcia i rozdęcie
• Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub fosfatazy zasadowej (ALP)
• Zmiany skórne: wysypka, świąd
• Dolegliwości mięśniowo-szkieletowe: ból kończyn
• Zmiany parametrów laboratoryjnych: zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy
• Inne: odczyn w miejscu infuzji, gorączka, osłabienie

Poważne działania niepożądane

Rzadziej zgłaszane, lecz potencjalnie poważniejsze działania niepożądane daptomycyny obejmują:³

• Nadwrażliwość
• Eozynofilowe zapalenie płuc (sporadycznie objawiające się jako rozwijające się zapalenie płuc)
• Wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, z ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
• Obrzęk naczynioruchowy
• Rabdomioliza

Klasyfikacja działań niepożądanych według częstości występowania

Działania niepożądane daptomycyny zgłaszano zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu. Poniżej przedstawiono szczegółową klasyfikację działań niepożądanych według układów i narządów oraz częstości występowania.⁴

* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu; częstość nieznana – zgłaszane dobrowolnie z populacji o nieznanej wielkości, nie jest możliwe wiarygodne określenie częstości występowania.

Szczegółowe omówienie istotnych działań niepożądanych

Miopatia i rabdomioliza

Miopatia i rabdomioliza stanowią jedne z najpoważniejszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem daptomycyny. U pacjentów z miopatią, którzy wykazują podwyższoną aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) i objawy mięśniowe, często obserwuje się również podwyższoną aktywność aminotransferaz. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ma prawdopodobnie związek z wpływem daptomycyny na mięśnie szkieletowe. W większości przypadków podwyższona aktywność aminotransferaz osiąga toksyczność stopnia 1-3 i ustępuje po zaprzestaniu podawania leku.⁵

W przypadku rabdomiolizy, około 50% przypadków występowało u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące powodować rabdomiolizę.⁶

Eozynofilowe zapalenie płuc

Dokładna częstość występowania eozynofilowego zapalenia płuc związanego ze stosowaniem daptomycyny jest nieznana. Wskaźnik spontanicznego zgłaszania tego powikłania jest bardzo niski (< 1/10 000). Zapalenie może objawiać się jako rozwijające się zapalenie płuc, co wymaga wczesnego rozpoznania i odpowiedniego leczenia.⁷

Reakcje nadwrażliwości

Odnotowano przypadki nadwrażliwości na daptomycynę, które mogą obejmować szeroki zakres objawów:⁸

• Obrzęk naczynioruchowy
• Eozynofilia płucna
• Uczucie obrzęku jamy ustnej i gardła
• Anafilaksja
• Reakcje związane z infuzją, obejmujące: tachykardię, świszczący oddech, gorączkę, dreszcze, uderzenia gorąca, zawroty głowy, omdlenia i metaliczny smak w ustach

Ciężkie reakcje skórne

Wśród poważnych powikłań skórnych związanych z daptomycyną zgłaszano:⁹

• Ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP)
• Wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)
• Wysypkę pęcherzykowo-pęcherzową z zajęciem błon śluzowych – zespół Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksyczna nekroliza naskórka (TEN)

Bezpieczeństwo różnych metod podania

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania daptomycyny podawanej w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym pochodzą z dwóch badań farmakokinetycznych z udziałem zdrowych dorosłych ochotników. Badania te wykazały, że zarówno 2-minutowe wstrzyknięcie dożylne, jak i 30-minutowa infuzja dożylna daptomycyny miały podobny profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Nie zaobserwowano istotnych różnic w miejscowej tolerancji ani w rodzaju i częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy obiema metodami podania.¹⁰

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.¹¹

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu.¹²