Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące daptomycyny obejmują badania na modelach zwierzęcych oraz testy laboratoryjne, które dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tego antybiotyku. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę wpływu daptomycyny na poszczególne układy i tkanki w badaniach przedklinicznych.¹

Wpływ na mięśnie szkieletowe

W badaniach na szczurach i psach obserwowano minimalne do łagodnych zmiany degeneracyjno-regeneracyjne w mięśniach szkieletowych. Zmiany mikroskopowe dotyczyły około 0,05% włókienek mięśniowych, a przy większych dawkach towarzyszył im wzrost aktywności kinazy kreatynowej (CPK). Istotne jest, że nie zaobserwowano zwłóknień ani rabdomiolizy. Wszystkie zmiany w mięśniach, włączając w to zmiany mikroskopowe, były całkowicie odwracalne w ciągu 1-3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania leku.²

Najmniejsze stężenie, przy którym obserwowano miopatię (LOEL) u szczurów i psów, było od 0,8 do 2,3 razy większe od stężenia terapeutycznego u ludzi, wynoszącego 6 mg/kg masy ciała (w 30-minutowej infuzji dożylnej) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ze względu na podobieństwo farmakokinetyki, margines bezpieczeństwa stosowania jest porównywalny dla różnych metod podawania.³

W badaniach na psach wykazano, że miopatia mięśni szkieletowych występowała rzadziej przy podawaniu leku raz na dobę w porównaniu z tą samą dawką dobową podawaną w dawkach podzielonych. Wskazuje to na zależność występowania objawów miopatii u zwierząt od odstępów czasowych pomiędzy podawanymi dawkami.⁴

Co istotne, nie zaobserwowano zmian czynnościowych ani patologicznych w mięśniach gładkich ani w mięśniu sercowym.⁵

Wpływ na układ nerwowy

U dorosłych psów i szczurów obserwowano działanie na nerwy obwodowe przy stosowaniu dawek większych niż te, które powodowały zmiany w mięśniach szkieletowych. Działanie to zależało głównie od maksymalnego stężenia w osoczu krwi (Cmax). Zmiany w nerwach obwodowych charakteryzowały się znikomą do lekkiej degeneracją aksonów, której często towarzyszyły zmiany czynnościowe. Zarówno zmiany mikroskopowe, jak i czynnościowe, ustępowały w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.⁶

Margines bezpieczeństwa dla działania na nerwy obwodowe u szczurów i psów, określony na podstawie porównania stężenia maksymalnego (Cmax), przy którym nie obserwowano działania niepożądanego (NOEL), z Cmax występującym po podaniu w 30-minutowej infuzji dożylnej dawki 6 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom z prawidłową czynnością nerek, jest odpowiednio 8 i 6 razy większy.⁷

W przeciwieństwie do dorosłych psów, młode osobniki wykazywały większą podatność na uszkodzenia nerwów obwodowych niż na miopatię mięśni szkieletowych. U młodych psów uszkodzenia nerwów obwodowych i kręgowych występowały po zastosowaniu dawek mniejszych niż dawki wywołujące toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe.⁸

Wpływ na noworodki psów

U noworodków psów daptomycyna powodowała istotne klinicznie objawy, takie jak:

• Drgawki
• Sztywność mięśni kończyn
• Zaburzenia czynności kończyn

Przy dawkach ≥50 mg/kg mc./dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała i pogorszenie ogólnej kondycji organizmu, co wymagało wcześniejszego przerwania leczenia w grupach otrzymujących takie dawkowanie. Przy mniejszych dawkach (25 mg/kg mc./dobę) obserwowano łagodne i przemijające objawy kliniczne, takie jak drgawki oraz jeden przypadek sztywności mięśni, bez wpływu na masę ciała.⁹

Co istotne, dla wszystkich badanych dawek nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem zmian histopatologicznych w tkankach układu nerwowego (zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego) czy w mięśniach szkieletowych a obserwowanymi objawami. W związku z tym mechanizm i znaczenie kliniczne tych działań niepożądanych pozostaje nieznane.¹⁰

Mechanizm toksyczności mięśniowej

Wyniki badań in vitro oraz niektórych badań in vivo, mających na celu wyjaśnienie mechanizmu toksycznego działania daptomycyny na mięśnie, wskazują, że błona komórkowa różnorodnych komórek mięśni spontanicznie kurczących się jest głównym miejscem toksycznego działania daptomycyny. Nie zidentyfikowano jednak konkretnego składnika powierzchni komórek, na który bezpośrednio oddziaływałby lek.¹¹

W badaniach obserwowano utratę i/lub uszkodzenia mitochondriów, jednak rola i znaczenie tej obserwacji w całkowitej patologii nie zostały ustalone. Co ważne, to zjawisko nie było powiązane z wpływem leku na kurczliwość mięśni.¹²

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazano negatywnego wpływu daptomycyny na:

• Płodność
• Rozwój embrionalno-płodowy
• Rozwój pourodzeniowy

Należy jednak zauważyć, że daptomycyna może przenikać przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura. Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania daptomycyny do mleka karmiących samic.¹³

Potencjał karcynogenny i mutagenny

Nie przeprowadzono długotrwałych badań nad potencjałem karcynogennym daptomycyny u gryzoni. W przeprowadzonych testach genotoksyczności zarówno in vivo, jak i in vitro, daptomycyna nie wykazywała właściwości mutagennych ani klastogennych.¹⁴

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące daptomycyny wskazują na potencjalne ryzyko miopatii mięśni szkieletowych oraz neuropatii obwodowej, zwłaszcza przy wielokrotnym podawaniu wysokich dawek. Efekty te są zależne od dawki i czasu ekspozycji, a także od odstępów między dawkami. Zjawiska te są odwracalne po zaprzestaniu stosowania leku. Szczególną ostrożność należy zachować u młodych pacjentów, którzy mogą wykazywać większą podatność na działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, podobnie jak obserwowano to u młodych psów w badaniach przedklinicznych.¹⁵