Właściwości farmakokinetyczne leku Daptomycin Accordpharma

Farmakokinetyka daptomycyny charakteryzuje się liniowością i niezależnością od czasu w zakresie dawek 4-12 mg/kg mc. podawanych zdrowym dorosłym ochotnikom w 30-minutowej infuzji dożylnej przez okres do 14 dni. Stan równowagi stężeń osiągany jest po trzeciej dawce. Podobnie, daptomycyna podawana w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym wykazuje proporcjonalną farmakokinetykę w zakresie dawek 4-6 mg/kg mc. Badania porównawcze 30-minutowej infuzji z 2-minutowym wstrzyknięciem dożylnym wykazały porównywalną ekspozycję (AUC i Cmax) u zdrowych dorosłych pacjentów.¹

Istotnym jest fakt, że badania na zwierzętach wykazały nieznaczne wchłanianie daptomycyny z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, co uzasadnia konieczność stosowania drogi pozajelitowej.²

Dystrybucja

Daptomycyna charakteryzuje się stosunkowo małą objętością dystrybucji w stanie równowagi, wynoszącą około 0,1 l/kg mc. u zdrowych dorosłych pacjentów i niezależną od wielkości dawki. Badania dystrybucji tkankowej przeprowadzone na szczurach wykazały, że daptomycyna w minimalnym stopniu przenika przez barierę krew-mózg oraz łożyskową, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu.³

Wiązanie z białkami osocza ma charakter odwracalny i nie zależy od stężenia leku. Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów leczonych daptomycyną (w tym również u osób z zaburzeniami czynności nerek), daptomycyna wiąże się z białkami osocza średnio w 90%.⁴

Metabolizm

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby człowieka wykazały, że daptomycyna nie jest metabolizowana przez ten układ enzymatyczny. Dodatkowo, badania in vitro na hepatocytach ludzkich potwierdziły, że daptomycyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. W związku z tym, jest mało prawdopodobne, aby daptomycyna wpływała na metabolizm leków przetwarzanych przez system cytochromu P450.⁵

W badaniach z użyciem daptomycyny znakowanej ¹⁴C u zdrowych osób dorosłych, radioaktywność osocza była zbliżona do stężenia wyznaczonego w badaniach mikrobiologicznych. W moczu wykryto nieaktywne metabolity, na co wskazuje różnica między całkowitym stężeniem substancji radioaktywnych a stężeniem substancji czynnych mikrobiologicznie. W odrębnym badaniu nie zaobserwowano metabolitów w osoczu, natomiast w moczu zidentyfikowano niewielkie ilości trzech metabolitów powstałych w wyniku utleniania oraz jeden związek niezidentyfikowany. Miejsce metabolizmu daptomycyny nie zostało jednoznacznie określone.⁶

Eliminacja

Główną drogą wydalania daptomycyny są nerki. Badania z jednoczesnym podawaniem probenecydu i daptomycyny nie wykazały wpływu na farmakokinetykę daptomycyny u ludzi, co sugeruje znikomą kanalikową sekrecję daptomycyny lub jej całkowity brak.⁷

Klirens daptomycyny z osocza po podaniu dożylnym wynosi 7 do 9 ml/h/kg mc., a klirens nerkowy 4 do 7 ml/h/kg mc. W badaniach bilansowych z użyciem daptomycyny znakowanej promieniotwórczo, 78% podanej dawki (w odniesieniu do całkowitej radioaktywności) wykryto w moczu, z czego niezmieniona daptomycyna stanowiła około 50% całkowitej dawki. Około 5% znacznika było wydalane z kałem.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny w ciągu 30 minut zaobserwowano zmniejszenie średniego całkowitego klirensu daptomycyny o około 35% oraz zwiększenie średniego AUC0-∞ o około 58% w porównaniu do wyników uzyskanych u zdrowych młodych pacjentów (18-30 lat). Nie stwierdzono różnic w wartościach Cmax. Obserwowane różnice wynikają najprawdopodobniej ze zmniejszenia czynności nerek typowej dla osób starszych.⁹

Modyfikacja dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta nie jest konieczna, jednak zasadna jest ocena czynności nerek i ewentualne zmniejszenie dawki w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek.¹⁰

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat)

Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży oceniano w trzech badaniach farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego. Zaobserwowano następujące różnice w zależności od wieku:

• U młodzieży (12-17 lat) z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi całkowity klirens znormalizowany względem masy ciała oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny po podaniu dawki 4 mg/kg mc. były podobne jak u dorosłych¹¹
• U dzieci w wieku 7-11 lat z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi po podaniu dawki 4 mg/kg mc. całkowity klirens daptomycyny był większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy niż u młodzieży¹²
• U dzieci w wieku 2-6 lat po podaniu dawek 4, 8 lub 10 mg/kg mc. daptomycyny całkowity klirens oraz okres półtrwania w fazie eliminacji były podobne niezależnie od dawki; klirens całkowity był większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji mniejszy niż u młodzieży¹³
• U dzieci w wieku 13-24 miesięcy po podaniu pojedynczej dawki 6 mg/kg mc. wartości klirensu i okresu półtrwania w fazie eliminacji były podobne do wartości obserwowanych u dzieci w wieku 2-6 lat otrzymujących pojedynczą dawkę 4-10 mg/kg mc.¹⁴

Podsumowując, wyniki wskazują, że ekspozycja na daptomycynę (AUC) u dzieci i młodzieży we wszystkich badanych przedziałach dawkowania jest ogólnie mniejsza niż u dorosłych otrzymujących porównywalne dawki.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI)

W badaniu 4. fazy (DAP-PEDS-07-03) oceniano bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku 1-17 lat) z cSSTI spowodowanymi przez drobnoustroje Gram-dodatnie. Średnie parametry farmakokinetyczne w różnych grupach wiekowych prezentowały się następująco:

Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była porównywalna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki z uwzględnieniem masy ciała i wieku. Uzyskane stężenia w osoczu były zgodne ze stężeniami obserwowanymi u dorosłych pacjentów z cSSTI otrzymujących dawkę 4 mg/kg mc. raz na dobę.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z bakteriemią gronkowcową (SAB)

W badaniu 4. fazy (DAP-PEDBAC-11-02) oceniano bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku 1-17 lat) z SAB. Średnie parametry farmakokinetyczne przedstawiono w poniższej tabeli:

* Średnie wartości obliczono dla pacjentów w wieku od 2 do 6 lat, ponieważ do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat.

Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki z uwzględnieniem masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu były zgodne ze stężeniami osiąganymi u dorosłych pacjentów z SAB otrzymujących dawkę 6 mg/kg mc. raz na dobę.¹⁷

Symulacje z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że wartości AUC dla daptomycyny u dzieci w wieku 1 do < 2 lat otrzymujących 12 mg/kg mc. raz na dobę byłyby porównywalne do wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. raz na dobę.¹⁸

Otyłość

U osób z nadwagą (BMI 25-40 kg/m²) ogólnoustrojowa ekspozycja na daptomycynę (AUC) jest zwiększona o około 28% w porównaniu do osób o prawidłowej masie ciała. U pacjentów ze znaczną otyłością (BMI > 40 kg/m²) wzrost ekspozycji sięga 42%. Pomimo tych różnic, nie jest wymagane dostosowanie dawki wyłącznie ze względu na stopień otyłości.¹⁹

Płeć

W badaniach nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny w zależności od płci pacjentów.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Po pojedynczym podaniu dożylnym daptomycyny w dawce 4 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w ciągu 30 minut osobom dorosłym z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek obserwowano zmniejszenie całkowitego klirensu (Cl) daptomycyny i zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC), co było proporcjonalne do stopnia pogorszenia czynności nerek (zmniejszenia klirensu kreatyniny).²¹

Dane farmakokinetyczne i modelowanie wykazały, że wartość AUC daptomycyny w pierwszym dniu po podaniu dawki 6 mg/kg u dorosłych pacjentów hemodializowanych lub poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CADO) była 2-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących tę samą dawkę. W drugim dniu po podaniu dawki 6 mg/kg u pacjentów dializowanych, wartość AUC daptomycyny była około 1,3 razy większa niż po drugiej dawce 6 mg/kg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dlatego zaleca się, aby dorośli pacjenci hemodializowani lub poddawani CADO otrzymywali daptomycynę raz na 48 godzin w dawce odpowiedniej dla leczonego zakażenia.²²

Schemat dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek nie został dotychczas określony.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka daptomycyny pozostaje niezmieniona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) w porównaniu do zdrowych ochotników dobranych pod względem płci, wieku i masy ciała, którym podano jednorazową dawkę 4 mg/kg mc. Nie jest zatem konieczne modyfikowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetyka daptomycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Child-Pugh) nie została dotychczas zbadana.²⁴