Właściwości farmakodynamiczne
Daptomycin Accordpharma 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Daptomycin Accordpharma

Daptomycyna, substancja czynna produktu leczniczego Daptomycin Accordpharma, należy do grupy farmakoterapeutycznej środków antybakteryjnych do użytku ogólnoustrojowego, klasyfikowanych jako inne środki antybakteryjne (kod ATC: J01XX09). Jako lipopeptydem cykliczny, będący naturalnym produktem, wykazuje wysoką skuteczność przeciwko bakteriom Gram-dodatnim.¹

Mechanizm działania

Daptomycyna wykazuje unikalny mechanizm działania polegający na wiązaniu się z błonami bakteryjnymi w obecności jonów wapnia. Proces ten zachodzi zarówno w fazie wzrostu komórek bakteryjnych, jak i w fazie stacjonarnej. Przyłączenie daptomycyny do błony komórkowej prowadzi do depolaryzacji błony, co skutkuje zahamowaniem syntezy podstawowych składników komórkowych: białek, DNA i RNA. Konsekwencją tego procesu jest śmierć komórki bakteryjnej, która następuje przy minimalnym udziale zjawiska cytolizy.²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD)

W badaniach in vitro daptomycyna charakteryzuje się szybkim, zależnym od dawki działaniem bakteriobójczym wobec mikroorganizmów Gram-dodatnich. Potwierdzono to również w modelach zwierzęcych in vivo. Parametry farmakokinetyczne takie jak AUC/MIC i Cmax/MIC wykazują korelację ze skutecznością i przewidywanym działaniem bakteriobójczym. Obserwacje te poczyniono przy pojedynczych dawkach w modelach zwierzęcych, co odpowiada w dawkowaniu u dorosłych ludzi dawkom 4 mg/kg mc. i 6 mg/kg mc. podawanym raz na dobę.³

Mechanizmy oporności

Zjawisko rozwoju oporności na daptomycynę zostało zaobserwowane w praktyce klinicznej, szczególnie w przypadkach długotrwałej terapii oraz u pacjentów z zakażeniami opornymi na leczenie. Odnotowano przypadki niepowodzeń terapeutycznych u pacjentów zakażonych Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium, w tym u osób z bakteriemią. Niepowodzenia te wiązały się z selekcją szczepów bakterii o zmniejszonej wrażliwości lub całkowitej oporności na daptomycynę. Należy podkreślić, że mechanizm oporności na daptomycynę nie został jeszcze w pełni poznany.⁴

Stężenia graniczne (breakpoints)

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określił wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla daptomycyny. Dla gronkowców i paciorkowców (z wyjątkiem S. pneumoniae) uznaje się za wrażliwe szczepy o MIC ≤ 1 mg/l, natomiast za oporne szczepy o MIC > 1 mg/l. ^{1 mg/l.”>5}

Wrażliwość drobnoustrojów

Występowanie oporności na daptomycynę może wykazywać zmienność geograficzną oraz czasową w obrębie poszczególnych gatunków bakterii. Z tego względu zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących wrażliwości drobnoustrojów, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalne wzorce oporności budzą wątpliwości co do skuteczności terapii w określonych rodzajach zakażeń, wskazane jest zasięgnięcie porady specjalistów.⁶

Poniżej przedstawiono gatunki bakterii wykazujące wrażliwość na daptomycynę:

• Gatunki ogólnie wrażliwe:
  • Staphylococcus aureus*
  • Staphylococcus haemolyticus
  • Gronkowce koagulazoujemne
  • Streptococcus agalactiae*
  • Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*
  • Streptococcus pyogenes*
  • Paciorkowce Grupa G
  • Clostridium perfringens
  • Peptostreptococcus spp
• Gatunki naturalnie oporne:
  • Bakterie Gram-ujemne

* gatunki, których wrażliwość na daptomycynę została dostatecznie potwierdzona w badaniach klinicznych⁷

Skuteczność kliniczna w różnych populacjach pacjentów

Skuteczność kliniczna u dorosłych

Skuteczność daptomycyny w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich (cSSTI) u dorosłych została udokumentowana w badaniach klinicznych. Warto odnotować, że 36% pacjentów włączonych do tych badań spełniało kryteria zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS). Najczęstszymi typami leczonych zakażeń były zakażenia ran (38% pacjentów), a 21% stanowili pacjenci z ropniami znaczących rozmiarów. Przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Daptomycin Accordpharma należy uwzględnić ograniczenia dotyczące populacji pacjentów włączonych do badań.⁸

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu otwartym, którym objęto 235 dorosłych pacjentów z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus, 19 spośród 120 pacjentów leczonych daptomycyną spełniło kryteria rozpoznania prawostronnego infekcyjnego zapalenia wsierdzia (RIE). W tej grupie 11 pacjentów było zakażonych szczepami Staphylococcus aureus wrażliwymi na metycylinę (MSSA), a 8 pacjentów szczepami opornymi na metycylinę (MRSA).⁹

Wyniki skuteczności terapeutycznej u pacjentów z RIE przedstawia poniższa tabela:

Analiza wyników badania wykazała, że niepowodzenie terapii spowodowane utrzymującym się lub nawracającym zakażeniem Staphylococcus aureus obserwowano u 19/120 (15,8%) pacjentów leczonych daptomycyną, 9/53 (16,7%) pacjentów otrzymujących wankomycynę oraz 2/62 (3,2%) pacjentów leczonych półsyntetyczną penicyliną przeciwgronkowcową. Wśród pacjentów, u których leczenie nie powiodło się, u sześciu stosowano daptomycynę, a u jednego wankomycynę – u tych pacjentów stwierdzono zakażenie szczepami Staphylococcus aureus, dla których wartości MIC daptomycyny zwiększyły się podczas terapii lub po jej zakończeniu. Warto odnotować, że u większości pacjentów z niepowodzeniem terapeutycznym z powodu utrzymującego się lub nawracającego zakażenia Staphylococcus aureus występowały zakażenia głębokie, a zabieg chirurgiczny nie został przeprowadzony.¹⁰

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI) wywołanymi przez Gram-dodatnie drobnoustroje chorobotwórcze oceniano w badaniu DAP-PEDS-07-03. Pacjenci byli włączani stopniowo do ściśle zdefiniowanych grup wiekowych i przez okres do 14 dni, raz na dobę otrzymywali dawki daptomycyny zależne od wieku:¹¹

• Grupa wiekowa 1 (n=113): od 12 do 17 lat – daptomycyna w dawce 5 mg/kg mc. lub standardowe leczenie (SOC, ang. standard-of-care)
• Grupa wiekowa 2 (n=113): od 7 do 11 lat – daptomycyna w dawce 7 mg/kg mc. lub standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 3 (n=125): od 2 do 6 lat – daptomycyna w dawce 9 mg/kg mc. lub standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 4 (n=45): od 1 do < 2 lat – daptomycyna w dawce 10 mg/kg mc. lub standardowe leczenie

Pierwszorzędowym celem badania DAP-PEDS-07-03 była ocena bezpieczeństwa leczenia. Cele drugorzędowe obejmowały ocenę skuteczności zależnych od wieku dawek daptomycyny w porównaniu z leczeniem standardowym. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności klinicznej był określony przez sponsora wynik próby wyleczenia (TOC, ang. test of cure), zdefiniowany przez zaślepionego dyrektora medycznego.¹²

W badaniu uczestniczyło łącznie 389 pacjentów, z których 256 otrzymywało daptomycynę, a 133 standardowe leczenie. We wszystkich grupach wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne między pacjentami leczonymi daptomycyną a pacjentami otrzymującymi standardową terapię, co potwierdziło wyniki głównej analizy skuteczności w populacji ITT.¹³

Zestawienie wyników klinicznej próby wyleczenia (TOC) zdefiniowanych przez sponsora przedstawia poniższa tabela:

Analiza wyników badania wykazała również, że ogólny wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej był podobny w grupach otrzymujących daptomycynę i w grupach stosujących leczenie standardowe w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA, MSSA i Streptococcus pyogenes. W populacji z oceną mikrobiologiczną (ME) wskaźniki odpowiedzi wyniosły > 94% w obu grupach leczenia dla wszystkich tych częstych patogenów. ^{94% w obu grupach leczenia z zakażeniami tymi częstymi drobnoustrojami chorobotwórczymi.”>14}

Podsumowanie ogólnych odpowiedzi terapeutycznych w zależności od drobnoustroju chorobotwórczego (populacja ME) przedstawiono w tabeli:

Przedstawione wyniki dotyczą pacjentów, u których stwierdzono zarówno powodzenie kliniczne (odpowiedź kliniczna: „wyleczenie” lub „poprawa”), jak i powodzenie mikrobiologiczne (odpowiedź w zakresie stężenia drobnoustroju: „eradykacja” lub „prawdopodobna eradykacja”).¹⁵

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniono również u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus w badaniu DAP-PEDBAC-11-02. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do grup otrzymujących daptomycynę lub standardowe leczenie (SOC) i przydzielani do następujących grup wiekowych, w których stosowano zależne od wieku dawki daptomycyny podawane raz na dobę przez okres do 42 dni:¹⁶

• Grupa wiekowa 1 (n=21): od 12 do 17 lat – daptomycyna w dawce 7 mg/kg mc. lub SOC
• Grupa wiekowa 2 (n=28): od 7 do 11 lat – daptomycyna w dawce 9 mg/kg mc. lub SOC
• Grupa wiekowa 3 (n=32): od 1 do 6 lat – daptomycyna w dawce 12 mg/kg mc. lub SOC

Pierwszorzędowym celem badania DAP-PEDBAC-11-02 była ocena bezpieczeństwa dożylnie podawanej daptomycyny w porównaniu ze standardową antybiotykoterapią. Cele drugorzędowe obejmowały ocenę odpowiedzi klinicznej (powodzenie [wyleczenie, poprawa], niepowodzenie lub wynik niemożliwy do oceny) w czasie wizyty kontrolnej przy próbie wyleczenia (TOC) oraz ocenę odpowiedzi mikrobiologicznej (powodzenie, niepowodzenie lub wynik niemożliwy do oceny) na podstawie oceny wyjściowego patogenu.¹⁷

W badaniu uczestniczyło łącznie 81 pacjentów, z których 55 otrzymywało daptomycynę, a 26 standardowe leczenie. Należy odnotować, że do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. We wszystkich grupach wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne między pacjentami leczonymi daptomycyną a pacjentami otrzymującymi standardową terapię.<sup data-drug="Daptomycin Accordpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu leczeniem objęto łącznie 81 pacjentów, z których 55 pacjentów otrzymywało daptomycynę, a 26 pacjentów otrzymywało standardowe leczenie. Do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do 18

Zestawienie wyników klinicznych TOC definiowanych przez zaślepionego ewaluatora przedstawiono w tabeli:

Ocena odpowiedzi mikrobiologicznej przy próbie wyleczenia (TOC) również wykazała porównywalne wskaźniki powodzenia w grupie otrzymującej daptomycynę i grupie otrzymującej standardowe leczenie w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA oraz MSSA, co przedstawiono w tabeli poniżej dla populacji mMITT:¹⁹