Właściwości farmakokinetyczne
Crestor 20 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Rozuwastatyna, aktywny składnik leku Crestor, wykazuje specyficzną charakterystykę farmakokinetyczną, która wpływa na jej skuteczność kliniczną w obniżaniu poziomu cholesterolu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem różnic występujących w specjalnych grupach pacjentów.¹

Podstawowe procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Rozuwastatyna po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach od momentu przyjęcia leku. Istotną cechą rozuwastatyny jest jej ograniczona biodostępność wynosząca około 20%, co oznacza, że tylko jedna piąta podanej dawki dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego w postaci niezmienionej.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce powstawania cholesterolu oraz usuwania cholesterolu LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co wskazuje na rozległe przenikanie leku do tkanek. Rozuwastatyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 90% leku wiąże się z albuminami osocza.³

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi – tylko około 10% przyjętej dawki jest metabolizowane. Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna wykazuje niskie powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, natomiast izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6 odgrywają mniejszą rolę w tym procesie.⁴

Głównymi metabolitami rozuwastatyny zidentyfikowanymi w badaniach są N-demetylowane i laktonowe pochodne. Metabolity N-demetylowane wykazują około 50% mniejszą aktywność farmakologiczną w porównaniu do związku macierzystego, natomiast metabolity w postaci laktonów są uważane za klinicznie nieaktywne. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu w biosyntezie cholesterolu.⁵

Eliminacja

Rozuwastatyna jest eliminowana z organizmu głównie z kałem – około 90% dawki jest wydalane tą drogą w postaci niezmienionej (zarówno dawka wchłonięta, jak i niewchłonięta). Pozostała część leku jest wydalana przez nerki, przy czym około 5% dawki wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci.⁶

Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu przy stosowaniu większych dawek leku. Średni klirens osoczowy rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (ze współczynnikiem odchylenia 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez hepatocyty odbywa się za pośrednictwem białka transportującego OATP-C, które odgrywa istotną rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁷

Liniowość farmakokinetyczna

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co wskazuje na liniowy charakter parametrów farmakokinetycznych. Dodatkowo parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny nie ulegają zmianie przy wielokrotnym podawaniu leku w ciągu doby.⁸

Farmakokineyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

W badaniach klinicznych nie wykazano istotnego klinicznie wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ekspozycja na rozuwastatynę jest podobna lub nawet niższa w porównaniu do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.⁹

Różnice etniczne

Farmakokinetyka rozuwastatyny wykazuje istotne różnice etniczne, które mają znaczenie kliniczne. U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. U Hindusów obserwuje się 1,3-krotne zwiększenie AUC oraz maksymalnego stężenia (Cmax) leku.¹⁰

Dokładne przyczyny obserwowanych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny między różnymi grupami etnicznymi nie zostały jednoznacznie określone. Nie jest jasne, czy obserwowane różnice wynikają z czynników środowiskowych czy genetycznych. W badaniach porównujących farmakokinetykę rozuwastatyny u osób rasy kaukaskiej i negroidalnej nie wykazano różnic istotnych klinicznie.¹¹

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazały, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu.¹²

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwuje się istotne zmiany farmakokinetyczne:

• 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu
• 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników

U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest wyższe o około 50% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl13

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (7 punktów lub mniej w skali Child-Pugh) nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Jednakże u pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami czynności wątroby (8-9 punktów w skali Child-Pugh) obserwowano istotne zmiany farmakokinetyczne – co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji na lek w porównaniu z pacjentami mającymi mniejszą liczbę punktów w skali Child-Pugh.¹⁴

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z bardzo ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh).¹⁵

Polimorfizm genetyczny

Na farmakokinetykę rozuwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, istotny wpływ mają warianty genów kodujących białka transportujące lek, w szczególności OATP1B1 (kodowany przez gen SLCO1B1) oraz BCRP (kodowany przez gen ABCG2). U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi tych transporterów obserwuje się zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę.¹⁶

Konkretne warianty genetyczne związane ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę to:

• Polimorfizm SLCO1B1 c.521CC – zwiększona ekspozycja (AUC) w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• Polimorfizm ABCG2 c.421AA – zwiększona ekspozycja (AUC) w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC

W rutynowej praktyce klinicznej nie wykonuje się badań genotypowania w celu identyfikacji tych polimorfizmów, jednak u pacjentów, o których wiadomo, że posiadają wymienione warianty genetyczne, zaleca się stosowanie mniejszej dawki leku Crestor.¹⁷

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów). Wyniki tych badań wskazują, że ekspozycja na rozuwastatynę u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych pacjentów.¹⁸

Dodatkowo, ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim, co wskazuje na stabilność parametrów farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży podczas długotrwałego leczenia.¹⁹