Właściwości farmakodynamiczne
Crestor 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne i sposób działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn), oznaczonej kodem ATC: C10A A07. Działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten ogranicza szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym dla rozuwastatyny jest wątroba, co jest istotne z punktu widzenia mechanizmu działania leków zmniejszających stężenie cholesterolu.¹

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu liczby receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL. Ponadto substancja hamuje wytwarzanie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL we krwi.²

Efekty farmakodynamiczne produktu Crestor

Crestor wywiera wielokierunkowy wpływ na profil lipidowy pacjenta. Lek efektywnie zmniejsza stężenie podwyższonych frakcji lipidowych, takich jak LDL-cholesterol, cholesterol całkowity oraz triglicerydy. Jednocześnie zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu, co jest korzystnym efektem terapeutycznym. Dodatkowo, Crestor obniża stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz podwyższa stężenie lipoproteiny ApoA-I.³

Istotnym aspektem działania produktu Crestor jest jego korzystny wpływ na wskaźniki lipidowe, takie jak: LDL-C/HDL-C, całkowity C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, które odzwierciedlają równowagę między aterogennymi i antyaterogennymi frakcjami lipidowymi.⁴

Zależność dawka-efekt w hipercholesterolemii

Badania kliniczne wykazały wyraźną zależność między stosowaną dawką a efektem terapeutycznym rozuwastatyny. Poniższa tabela przedstawia uśrednioną zmianę parametrów lipidowych w procentach w odniesieniu do wartości początkowych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb:

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny rozwija się stosunkowo szybko – jest osiągane już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi pojawia się w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w czasie dalszej terapii.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność terapeutyczna w populacji ogólnej

Crestor wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią, także przy współwystępującej hipertriglicerydemii. Co istotne, efektywność terapeutyczna nie zależy od rasy, płci, wieku ani obecności chorób współistniejących, takich jak cukrzyca. Skuteczność preparatu została potwierdzona w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb, u których średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło około 4,8 mmol/L.⁶

Badania kliniczne wykazały, że około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany przez Europejskie Towarzystwo Arteriosklerozy (EAS) cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/L.<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (7

Skuteczność w hipercholesterolemii rodzinnej

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią podawano Crestor w dawkach od 20 do 80 mg, stosując protokół wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie badane dawki wykazały korzystne działanie na profil lipidowy i osiągnięcie celu terapeutycznego przez pacjentów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w 12-tygodniowym okresie leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapeutyczny według zaleceń EAS (LDL-C <3 mmol/L) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg produktu Crestor, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (8

W przypadku pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią, w badaniu otwartym z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) na leczenie produktem Crestor w dawce 20-40 mg. W ogólnej populacji uczestników badania stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁹

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne podawanie produktu Crestor z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, a stosowanie go jednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C.¹⁰

Badanie METEOR – wpływ na subkliniczną miażdżycę

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu METEOR oceniano wpływ rozuwastatyny na subkliniczną miażdżycę naczyń tętniczych u 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham) i średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/L (154,5 mg/dl). Obecność subklinicznej miażdżycy potwierdzano poprzez pomiar grubości ściany tętnicy szyjnej (CIMT – Carotid Intima Media Thickness).<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 11

Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez 2 lata. Rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana względem wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieistotna statystycznie) dla rozuwastatyny, podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat. Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p12

Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku między zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto populacja badania METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie była reprezentatywną grupą do stosowania produktu Crestor w dawce 40 mg, która powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹³

Badanie JUPITER – wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Badani zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901), a średni czas obserwacji wynosił 2 lata.¹⁴

Stężenie cholesterolu LDL w grupie stosującej rozuwastatynę zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo. W analizie post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) wykazano statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność w tej grupie pozostała jednak niezmieniona (p=0,193).<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>15

Kolejna analiza post-hoc w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka według SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie istotne (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat, przy czym całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁶

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów przyjmujących rozuwastatynę i 6,2% stosujących placebo przerwało udział w badaniu z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które prowadziły do przerwania terapii, były:¹⁷

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:¹⁸

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosogardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)

Stosowanie rozuwastatyny u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny oceniano w dwufazowym badaniu u pacjentów pediatrycznych (10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie składało się z:¹⁹

• 12-tygodniowej, podwójnie zaślepionej, randomizowanej, kontrolowanej placebo fazy (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt)
• 40-tygodniowej, otwartej fazy badania ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt)

Uczestnicy (10-17 lat) znajdowali się w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera, a u dziewcząt minął co najmniej rok od pierwszej miesiączki. Pacjenci otrzymywali 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez pierwsze 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez kolejne 40 tygodni.²⁰

Na początku badania około 30% pacjentów miało 10-13 lat, a odsetek pacjentów w poszczególnych fazach rozwoju płciowego według skali Tannera wynosił odpowiednio: II – 17%, III – 18%, IV – 40%, V – 25%.²¹

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z 0,7% redukcją w grupie placebo. Po zakończeniu 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²²

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w populacji pediatrycznej.²³

Rozuwastatynę badano również w 2-letnim, otwartym badaniu ze zwiększaniem dawki do dawki docelowej u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców, 110 dziewcząt). Dawka początkowa dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) możliwe było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, natomiast u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 24

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL-C obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wyniosło -43% w stosunku do wartości wyjściowych (236 mg/dl; 24 miesiąc: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych redukcja LDL-C wyniosła:<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 25

• -43% w grupie 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
• -45% w grupie 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
• -35% w grupie 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, po 24 miesiącach: 153 mg/dl)

Stosowanie rozuwastatyny w dawkach 5, 10 i 20 mg prowadziło również do istotnych statystycznie zmian innych parametrów lipidowych i lipoproteinowych w stosunku do wartości wyjściowych: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany świadczyły o poprawie profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.²⁶

Po 24 miesiącach leczenia nie zaobserwowano żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.²⁷

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Efektywność rozuwastatyny w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci i młodzieży oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania (cross-over). Uczestniczyło w nim 14 pacjentów w wieku 6-17 lat, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo.²⁸

Badanie składało się z następujących faz:²⁹

• 4-tygodniowa faza wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• Faza cross-over obejmująca 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo
• 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy w momencie rozpoczęcia udziału w badaniu byli leczeni ezetymibem lub poddawani aferezie, kontynuowali to leczenie przez cały okres trwania badania.³⁰

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono także statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:³¹

• Cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• Cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Dodatkowo odnotowano redukcję stężeń TG oraz poprawę wskaźników lipidowych: LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1. Efekty te utrzymywały się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) i cholesterolu nie-HDL (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³²

W ramach rozszerzonego, otwartego leczenia 9 pacjentów, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³³

W innym badaniu u 7 pacjentów pediatrycznych (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, ocenianych w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano redukcję stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) w stosunku do wartości wyjściowych, co było zgodne z wynikami wcześniejszego badania u dzieci i młodzieży z tą chorobą.³⁴

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁵