Właściwości farmakodynamiczne leku Coryol

Karwedylol, substancja czynna leku Coryol, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków blokujących receptory alfa i beta-adrenergiczne (kod ATC: C07AG02). Charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania i szerokim spektrum aktywności farmakologicznej, co przekłada się na jego zastosowanie w różnych jednostkach chorobowych układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Karwedylol jest racematem dwóch stereoizomerów. Oba enancjomery wykazują działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne, co potwierdzono w modelach zwierzęcych. Blokada receptorów beta-adrenergicznych związana jest natomiast z enancjomerem S i obejmuje nieselektywne działanie zarówno na receptory beta1, jak i beta2. Jednocześnie oba enancjomery posiadają identyczną aktywność blokującą w stosunku do receptorów alfa1-adrenergicznych.²

Istotną cechą karwedylolu jest brak wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (ang. intrinsic sympathomimetic activity, ISA). Podobnie jak propranolol, karwedylol posiada właściwości stabilizujące błonę komórkową. W wyższych stężeniach wykazuje również słabą do umiarkowanej aktywność blokującą kanały wapniowe.³

Właściwości przeciwutleniające

Karwedylol oraz jego metabolity wykazują silne właściwości przeciwutleniające, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo na modelach zwierzęcych oraz w niektórych typach komórek ludzkich in vitro. Ta właściwość odróżnia karwedylol od wielu innych beta-adrenolityków i może przyczyniać się do jego korzystnych efektów terapeutycznych, szczególnie w kardioprotekcji.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Karwedylol jest rozszerzającym naczynia, nieselektywnym beta-adrenolitykiem. Zmniejsza obwodowy opór naczyniowy poprzez wybiórczą blokadę receptorów alfa1, a jednocześnie hamuje układ renina-angiotensyna dzięki nieselektywnej blokadzie receptorów beta. Skutkuje to zmniejszeniem aktywności reninowej osocza i rzadszym występowaniem zatrzymania płynów w organizmie.⁵

Karwedylol łagodzi wzrost ciśnienia krwi wywołany przez fenylefrynę (agonistę receptora alfa1-adrenergicznego), natomiast nie wpływa na wzrost ciśnienia wywołany przez angiotensynę II. Dodatkowo, działanie blokujące kanały wapniowe może zwiększać przepływ krwi w określonych łożyskach naczyniowych, szczególnie w krążeniu skórnym.⁶

Lek wykazuje działanie chroniące narządy, co prawdopodobnie wynika częściowo z dodatkowych właściwości wykraczających poza blokadę receptorów adrenergicznych. Karwedylol charakteryzuje się silnymi właściwościami przeciwutleniającymi związanymi z oboma enancjomerami, działa jako zmiatacz reaktywnych form tlenu oraz wykazuje efekt antyproliferacyjny na ludzkie komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne wykazały, że równowaga między rozszerzeniem naczyń krwionośnych a beta-blokadą, zapewniana przez karwedylol, wywołuje korzystne efekty terapeutyczne w różnych stanach klinicznych.⁸

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym karwedylol obniża ciśnienie krwi bez jednoczesnego zwiększenia oporu obwodowego, co stanowi różnicę w porównaniu z selektywnymi beta-adrenolitykami. Częstość pracy serca ulega niewielkiemu zmniejszeniu, natomiast objętość wyrzutowa serca pozostaje bez zmian. Przepływ krwi przez nerki oraz czynność nerek utrzymują się w granicach normy, podobnie jak przepływ obwodowy krwi.⁹

Wykazano, że karwedylol utrzymuje objętość wyrzutową i zmniejsza całkowity opór obwodowy, bez negatywnego wpływu na dopływ krwi do różnych narządów i łożysk naczyniowych, takich jak nerki, mięśnie szkieletowe, przedramiona, nogi, skóra, mózg czy tętnica szyjna. Obserwuje się zmniejszenie częstości występowania zimnych kończyn oraz wczesnego zmęczenia podczas aktywności fizycznej.¹⁰

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami czynności nerek

W kilku badaniach otwartych udowodniono skuteczność karwedylolu u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym. Podobne rezultaty zaobserwowano u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, poddawanych hemodializoterapii oraz po przeszczepieniu nerki.¹¹

Karwedylol powoduje stopniowe obniżanie ciśnienia tętniczego zarówno w dniach, w których przeprowadzana jest dializa, jak i w dniach bez dializy. Działanie hipotensyjne jest porównywalne do wyników uzyskiwanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹²

Stabilna dławica piersiowa

U pacjentów ze stabilną dławicą piersiową karwedylol wykazuje działanie przeciwniedokrwienne (poprawa całkowitego czasu wysiłku, czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm i czasu do wystąpienia dławicy piersiowej) oraz przeciwdławicowe, które utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.¹³

Badania hemodynamiczne wykazały, że karwedylol znacząco zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i nadmierną aktywność współczulną. Dodatkowo obniża zarówno obciążenie wstępne serca (ciśnienie w tętnicy płucnej i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych), jak i obciążenie następcze (całkowity opór obwodowy), co w konsekwencji prowadzi do poprawy czynności skurczowej i rozkurczowej lewej komory, bez istotnych zmian rzutu serca.¹⁴

Karwedylol nie wywiera niekorzystnego wpływu na metaboliczne czynniki ryzyka choroby wieńcowej. Nie zaburza prawidłowego profilu lipidowego w surowicy, a u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i dyslipidemią zaobserwowano korzystny wpływ na stężenie lipidów w surowicy po sześciu miesiącach leczenia doustnego.¹⁵

W dwóch badaniach klinicznych porównano karwedylol w dawce 25 mg dwa razy na dobę z innymi uznanymi produktami przeciwdławicowymi u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową. Wybrano schematy dawkowania powszechnie stosowane w praktyce klinicznej. Oba badania przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, a głównym punktem końcowym był całkowity czas wysiłku (ang. total exercise time, TET).¹⁶

Wyniki obu badań wyraźnie wykazały, że w odniesieniu do całkowitego czasu wysiłku (TET) przy minimalnym stężeniu leku we krwi po 12 tygodniach leczenia, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między grupami leczenia. Jednak współczynniki ryzyka uzyskane z modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa wskazały na trend korzystny dla karwedylolu. Średnio karwedylol okazał się o 114% skuteczniejszy niż werapamil (90% CI: 85-152%) oraz o 134% skuteczniejszy niż ISDN (90% CI: 96-185%). Podobne wyniki uzyskano dla czasu do wystąpienia dławicy piersiowej (ang. time to angina, TTA) i czasu do obniżenia odcinka ST (TST) w punkcie końcowym. Wzrost TET wynosił około 50 sekund we wszystkich badanych grupach, a poprawa TTA i TST około 30 sekund, co ma istotne znaczenie kliniczne.¹⁷

W badaniu 060 pomiary danych z 48-godzinnego monitorowania metodą Holtera wykazały zmniejszenie liczby i czasu trwania obniżeń odcinka ST (nieme niedokrwienie mięśnia sercowego) w obu grupach leczenia. Dodatkowo, karwedylol zmniejszał częstość występowania przedwczesnych skurczów przedsionków i komór (ang. premature atrial and ventricular contractions, PAC, PVC) oraz częstość występowania częstoskurczów.¹⁸

Przewlekła niewydolność serca

Karwedylol znacząco zmniejsza śmiertelność oraz liczbę hospitalizacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, zarówno spowodowaną niedokrwieniem, jak i bez niedokrwienia. Dodatkowo poprawia objawy kliniczne oraz funkcję lewej komory. Efekt terapeutyczny karwedylolu w tym wskazaniu wykazuje zależność od zastosowanej dawki.¹⁹

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami czynności nerek

Karwedylol zmniejsza wskaźniki zachorowalności i śmiertelności u dializowanych pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową. Dodatkowo obniża śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność z powodu niewydolności serca lub pierwszej hospitalizacji u pacjentów z niewydolnością serca z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą nerek niezależną od dializy.²⁰

Wyniki metaanalizy badań klinicznych z kontrolą placebo, prowadzonych z udziałem dużej liczby pacjentów (ponad 4000) z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego, wskazują, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (z objawową niewydolnością serca lub bez niej) prowadzi do zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny oraz liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.^{4000) z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego pokazują, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory z obecną lub nieobecną objawową niewydolnością serca, prowadzi do zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny, jak również liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.”>21}

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność karwedylolu u dzieci i młodzieży nie zostały jednoznacznie ustalone ze względu na ograniczoną liczbę i wielkość przeprowadzonych badań. Dotychczasowe badania koncentrowały się głównie na leczeniu niewydolności serca u dzieci, która różni się od postaci występującej u dorosłych pod względem cech klinicznych i etiologii.²²

Niewielka liczba uczestników w porównaniu z badaniami przeprowadzanymi u dorosłych oraz brak optymalnego schematu dawkowania dla populacji pediatrycznej sprawia, że obecnie dostępne dane są niewystarczające do ustalenia pełnego profilu bezpieczeństwa karwedylolu u dzieci i młodzieży.²³