Właściwości farmakokinetyczne
Coryol 12,5 mg 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne karwedylolu

Karwedylol, jako substancja czynna produktu leczniczego Coryol, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych z uwzględnieniem poszczególnych procesów, którym podlega substancja w organizmie człowieka.¹

Wchłanianie i biodostępność

Karwedylol po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Po przyjęciu kapsułki 25 mg, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 21 µg/l i jest osiągane po około 1,5 godziny (tmax). Istotną cechą karwedylolu jest liniowa zależność między wielkością podanej dawki a wartościami Cmax.²

Biodostępność karwedylolu jest ograniczona przez intensywny metabolizm pierwszego przejścia, w wyniku czego jego bezwzględna dostępność biologiczna u zdrowych mężczyzn wynosi około 25%. Jako mieszanina racemiczna, karwedylol wykazuje różnice w biodostępności poszczególnych enancjomerów – dla S-(-)-enancjomeru wynosi ona 15%, natomiast dla R-(+)-enancjomeru 31%. Maksymalne stężenie R-enancjomeru w osoczu jest około dwukrotnie wyższe niż stężenie S-enancjomeru.³

Badania in vitro i in vivo potwierdziły, że karwedylol jest substratem aktywnego transportera – glikoproteiny P, co ma znaczenie w procesie eliminacji leku z organizmu.⁴

Spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność ani maksymalne stężenie leku w surowicy, jednak wydłuża czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu.⁵

Dystrybucja

Karwedylol charakteryzuje się wysoką lipofilnością oraz znacznym stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 95%. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie od 1,5 do 2 l/kg, co wskazuje na dobry rozkład leku w tkankach organizmu. U pacjentów z marskością wątroby objętość dystrybucji ulega zwiększeniu.⁶

Metabolizm

Metabolizm karwedylolu zachodzi głównie w wątrobie i obejmuje procesy utleniania oraz sprzęgania, w wyniku których powstają metabolity wydalane głównie z żółcią. U zwierząt zaobserwowano krążenie wewnątrzwątrobowe substancji macierzystej.⁷

W procesie metabolizmu powstają trzy metabolity o działaniu blokującym receptory beta-adrenergiczne, które są produktami demetylacji i hydroksylacji pierścienia fenolowego. Szczególnie istotny jest metabolit 4′-hydroksy-fenolowy, który wykazuje około 13-krotnie silniejsze działanie blokujące receptory beta-adrenergiczne niż karwedylol. Pozostałe metabolity charakteryzują się słabszym działaniem rozszerzającym naczynia krwionośne w porównaniu z substancją macierzystą. U ludzi stężenia trzech aktywnych metabolitów są około 10-krotnie niższe niż stężenie karwedylolu.⁸

Dwa z hydroksykarbazolowych metabolitów karwedylolu są wyjątkowo silnymi przeciwutleniaczami, wykazującymi 30-80 razy silniejsze działanie niż substancja macierzysta.⁹

Metabolizm oksydacyjny karwedylolu przebiega w sposób stereoselektywny, z udziałem różnych izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 oraz CYP1A2. Badania wykazały, że R-enancjomer jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, natomiast S-enancjomer przez CYP2D6 i CYP2C9.¹⁰

Polimorfizm genetyczny

Badania farmakokinetyczne potwierdziły istotną rolę izoenzymu CYP2D6 w metabolizmie obu enancjomerów karwedylolu. U osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 stężenia zarówno R-, jak i S-enancjomeru ulegają zwiększeniu. Znaczenie genotypu CYP2D6 w farmakokinetyce enancjomerów karwedylolu zostało potwierdzone w farmakokinetycznych badaniach populacyjnych, jednak nie we wszystkich innych badaniach. Uznaje się, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczone znaczenie kliniczne.¹¹

Eliminacja

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg, karwedylol w postaci metabolitów jest wydalany głównie z żółcią do kału (około 60% dawki w ciągu 11 dni). Wydalanie nerkowe odgrywa mniejszą rolę – po podaniu jednokrotnej dawki doustnej tylko 16% karwedylolu lub jego metabolitów jest wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% w postaci niezmienionej.¹²

Po podaniu zdrowym ochotnikom dawki 12,5 mg w infuzji dożylnej, klirens osoczowy karwedylolu osiąga około 600 ml/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny. Po podaniu kapsułki o mocy 50 mg tym samym osobom, obserwowano dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 6,5 godziny, co odpowiada okresowi półtrwania kapsułki w fazie wchłaniania.¹³

Klirens całkowity S-enancjomeru karwedylolu jest około dwukrotnie większy niż R-enancjomeru po podaniu doustnym.¹⁴

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę karwedylolu u osób z nadciśnieniem tętniczym.¹⁵

Dzieci i młodzież

Badania prowadzone w populacji pediatrycznej wykazały, że klirens zależny od masy ciała jest znacznie większy u dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce karwedylolu. Dostępność biologiczna leku jest czterokrotnie większa, a maksymalne stężenie w osoczu nawet pięciokrotnie wyższe w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na dominującą rolę wątroby w metabolizmie i eliminacji karwedylolu (wydalanie głównie z kałem), kumulacja leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest mało prawdopodobna. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek nie obserwuje się znaczących zmian w parametrach farmakokinetycznych, takich jak pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu, okres półtrwania w fazie eliminacji oraz maksymalne stężenie w osoczu.¹⁸

Wydalanie nerkowe niezmienionego leku ulega zmniejszeniu u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak zmiany parametrów farmakokinetycznych są niewielkie. Karwedylol nie jest eliminowany podczas dializy ze względu na brak przenikania przez błonę dializacyjną, co prawdopodobnie wynika z silnego wiązania z białkami osocza.¹⁹

Niewydolność serca

Badanie z udziałem 24 japońskich pacjentów z niewydolnością serca wykazało, że klirens R- i S-karwedylolu był znacznie niższy niż wcześniej oszacowano u zdrowych ochotników. Wyniki te wskazują, że farmakokinetyka obu enancjomerów karwedylolu ulega istotnym zmianom u japońskich pacjentów z niewydolnością serca.²⁰