Właściwości farmakokinetyczne kolistymetatu sodowego

Charakterystyka farmakokinetyczna kolistymetatu sodowego i kolistyny opiera się na ograniczonych danych. Dostępne informacje pochodzą głównie z badań wykorzystujących metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) do oznaczania stężeń kolistymetatu sodowego i kolistyny w osoczu. Należy podkreślić, że właściwości farmakokinetyczne u pacjentów w stanie krytycznym znacząco różnią się od tych obserwowanych u pacjentów z mniej nasilonymi zaburzeniami fizjologicznymi oraz u zdrowych ochotników.¹

Wchłanianie leku

Kolistymetat sodowy wykazuje znikome wchłanianie z przewodu pokarmowego u osób zdrowych. W przypadku podania drogą nebulizacji, stopień absorpcji jest zróżnicowany i zależy od kilku czynników:²

• wielkości cząsteczek w aerozolu
• rodzaju używanego nebulizatora
• stopnia nasilenia zmian chorobowych w płucach pacjenta

Badania kliniczne przeprowadzone zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z różnymi zakażeniami, wykazały znaczącą zmienność stężeń leku w surowicy – od poziomów niewykrywalnych do potencjalnie terapeutycznych, wynoszących 4 mg/L lub więcej. Z tego powodu podczas leczenia metodą inhalacji należy zawsze uwzględniać możliwość ogólnoustrojowego wchłaniania kolistymetatu sodowego.³

Dystrybucja w organizmie

Objętość dystrybucji kolistyny u osób zdrowych jest stosunkowo mała i odpowiada w przybliżeniu objętości płynu pozakomórkowego (ECF – extracellular fluid). U pacjentów w stanie krytycznym obserwuje się znaczący wzrost objętości dystrybucji. Wiązanie z białkami osocza określa się jako umiarkowane, przy czym stopień wiązania zmniejsza się przy większych stężeniach leku.⁴

Przenikanie leku do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) jest minimalne u pacjentów bez zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, natomiast znacząco wzrasta w przypadku występowania tego schorzenia. Zarówno kolistymetat sodowy, jak i kolistyna wykazują liniową farmakokinetykę w zakresie dawek istotnych klinicznie.⁵

Metabolizm i eliminacja

Należy zaznaczyć, że wydalanie kolistymetatu sodowego po podaniu w formie nebulizacji nie było szczegółowo badane. Dane dotyczące metabolizmu i eliminacji pochodzą głównie z badań nad innymi drogami podania.⁶

Kolistymetat sodowy ulega przekształceniu do kolistyny, będącej aktywną formą leku. U osób zdrowych około 30% kolistymetatu sodowego jest przekształcane do kolistyny, a proces ten zależy od klirensu kreatyniny. W przypadku osłabionej funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stopień przekształcania może wzrosnąć nawet do 60-70%.⁷

Kolistymetat sodowy jest wydalany głównie przez nerki poprzez przesączanie kłębuszkowe. U osób zdrowych 60-70% kolistymetatu sodowego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin.⁸

Mechanizm eliminacji kolistyny nie został w pełni poznany. Wiadomo, że kolistyna podlega znaczącemu wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Może być również eliminowana drogami pozanerkowymi lub podlegać metabolizmowi nerkowemu, co może prowadzić do jej kumulacji w nerkach. Klirens kolistyny ulega zmniejszeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, prawdopodobnie z powodu zwiększonego przekształcania kolistymetatu sodowego do aktywnej kolistyny.⁹

Czas półtrwania

Okres półtrwania kolistyny wykazuje istotne różnice w zależności od stanu klinicznego pacjenta:¹⁰

Specyficzne aspekty farmakokinetyki w populacjach szczególnych

Wpływ funkcji nerek

Funkcja nerek ma zasadniczy wpływ na farmakokinetykę kolistymetatu sodowego i kolistyny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się:¹¹

• zwiększenie stopnia przekształcania kolistymetatu sodowego do kolistyny
• zmniejszenie klirensu kolistyny
• potencjalnie zwiększoną kumulację leku w organizmie
• podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie nefrotoksyczności

Pacjenci w stanie krytycznym

U pacjentów w stanie krytycznym odnotowano istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu do osób zdrowych:¹²

• znacznie zwiększoną objętość dystrybucji
• wydłużony okres półtrwania (9-18 godzin)
• potencjalnie zmieniony profil przekształcania kolistymetatu sodowego do kolistyny

Pacjenci z mukowiscydozą

U pacjentów z mukowiscydozą okres półtrwania kolistyny wynosi około 4 godzin, co jest nieznacznie dłuższe niż u osób zdrowych (około 3 godzin). Klirens całkowity wynosi około 3 l/godzinę.¹³

Wpływ drogi podania

Charakterystyka farmakokinetyczna kolistymetatu sodowego różni się w zależności od drogi podania:¹⁴

• Podanie doustne – minimalne wchłanianie
• Podanie w nebulizacji – zmienne wchłanianie zależne od wielu czynników; wydalanie po tej drodze podania nie było szczegółowo badane
• Podanie parenteralne – pełna biodostępność, szybsze osiągnięcie stężeń terapeutycznych w krążeniu ogólnoustrojowym