Właściwości farmakokinetyczne
Co-Olimestra 20 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Co-Olimestra

Preparat Co-Olimestra zawiera dwie substancje czynne – olmesartan medoksomil (20 mg) oraz hydrochlorotiazyd (12,5 mg lub 25 mg), których właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się określonymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych obu składników, zarówno stosowanych pojedynczo, jak i w skojarzeniu.¹

Wchłanianie substancji czynnych

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiej przemianie do aktywnej formy – olmesartanu. Przekształcenie to zachodzi pod wpływem esteraz obecnych w błonie śluzowej jelita oraz w krwi żyły wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego. W osoczu ani wydalinach nie wykrywa się niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani łańcuchów bocznych cząsteczki medoksomilu. Średnia bezwzględna biodostępność olmesartanu po podaniu doustnym w postaci tabletek wynosi 25,6%.²

Maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 2 godzinach od podania doustnej dawki olmesartanu medoksomilu. Stężenie w osoczu wzrasta niemal liniowo wraz ze zwiększaniem pojedynczej dawki doustnej, aż do około 80 mg. Warto podkreślić, że pokarm wywiera minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego lek może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.³

Hydrochlorotiazyd, podawany w skojarzeniu z olmesartanem medoksomilem, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 1,5-2 godzinach od podania dawki leku.⁴

Dystrybucja substancji czynnych

Olmesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (99,7%). Mimo to prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji, związanych z konkurencyjnym wypieraniem z wiązań białkowych przez inne substancje czynne silnie wiążące się z białkami, jest niewielkie. Potwierdza to brak klinicznie istotnej interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną. Stopień wiązania olmesartanu z komórkami krwi jest nieznaczący. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest niewielka i wynosi 16-29 l.⁵

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg.⁶

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja olmesartanu

Całkowity osoczowy klirens olmesartanu wynosi zwykle 1,3 l/h (CV, 19%) i jest stosunkowo mały w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (około 90 l/h). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego węglem ¹⁴C, 10-16% podanej radioaktywności wykrywano w moczu (zdecydowana większość w ciągu 24 godzin od podania), a pozostała część radioaktywności była wykrywana w kale.⁷

Na podstawie układowej dostępności wynoszącej 25,6% można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i poprzez wydalanie wątrobowo-żółciowe (około 60%). Cała wykryta radioaktywność pochodziła z olmesartanu, bez wykrycia innych istotnych metabolitów. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na znaczny udział wydalania żółciowego, stosowanie leku u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁸

Po wielokrotnym podaniu doustnym okres półtrwania olmesartanu w końcowej fazie eliminacji wynosi 10-15 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest po podaniu pierwszych kilku dawek, a po 14 dniach ciągłego podawania leku nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy wynosi około 0,5-0,7 l/h i jest niezależny od dawki.⁹

Metabolizm i eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi w organizmie człowieka i jest wydalany niemal całkowicie z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej. Około 60% dawki podanej doustnie ulega eliminacji w niezmienionej formie w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji hydrochlorotiazydu wynosi 10-15 godzin.¹⁰

Interakcje farmakokinetyczne składników preparatu

W przypadku jednoczesnego podawania olmesartanu medoksomilu i hydrochlorotiazydu obserwuje się zmniejszenie dostępności ogólnoustrojowej hydrochlorotiazydu o około 20%. Jest to jednak umiarkowane zmniejszenie, które nie ma znaczenia klinicznego. Kinetyka olmesartanu nie ulega zmianie podczas jednoczesnego stosowania z hydrochlorotiazydem.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie stacjonarnym zwiększa się o około 35% u osób w podeszłym wieku (65-75 lat) oraz o około 44% u osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) w porównaniu z młodszą grupą wiekową.¹²

W przypadku hydrochlorotiazydu, nieliczne dane sugerują, że ogólnoustrojowy klirens jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem, w porównaniu do młodych, zdrowych ochotników.¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie stacjonarnym zwiększa się w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

Powyższe zmiany farmakokinetyczne wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

W przypadku hydrochlorotiazydu, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania leku.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka olmesartanu ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki wartości AUC dla olmesartanu były o 6% i 65% większe odpowiednio u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.¹⁶

Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku wynosi:

• 0,26% u zdrowych osób
• 0,34% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• 0,41% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Po wielokrotnym, doustnym podaniu dawek pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC dla olmesartanu była o około 65% większa niż u odpowiednio dobranych zdrowych ochotników. Natomiast średnie wartości Cmax były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych ochotników. Nie przeprowadzono badań olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają w znaczącym stopniu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹⁸

Interakcje z innymi lekami

Istotne znaczenie kliniczne ma interakcja olmesartanu z kolesewelamu – substancją wiążącą kwasy żółciowe. Jednoczesne podanie olmesartanu medoksomilu w dawce 40 mg oraz kolesewelamu chlorowodorku w dawce 3750 mg zdrowym ochotnikom powoduje zmniejszenie o 28% Cmax oraz o 39% AUC olmesartanu. W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku obserwuje się słabsze działanie, tj. zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%.¹⁹

Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu ulega skróceniu o 50-52% niezależnie od tego, czy jest podany jednocześnie, czy 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku. Ta interakcja może mieć istotne znaczenie kliniczne i wpływać na skuteczność terapeutyczną olmesartanu.²⁰