Właściwości farmakokinetyczne leku Co-Olimestra

Co-Olimestra to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: olmesartan medoksomil (20 mg) i hydrochlorotiazyd (w dawce 12,5 mg lub 25 mg) w postaci tabletek powlekanych. Właściwości farmakokinetyczne tych składników oraz ich wzajemne interakcje determinują działanie terapeutyczne leku.¹

Wchłanianie i dystrybucja substancji czynnych

Olmesartan medoksomil – wchłanianie i dystrybucja

Olmesartan medoksomil stanowi prolek, który ulega szybkiej konwersji do aktywnej formy – olmesartanu. Proces ten zachodzi pod wpływem esteraz zlokalizowanych w błonie śluzowej jelita oraz we krwi żyły wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego. Ani olmesartan medoksomil, ani łańcuchy boczne cząsteczki medoksomilu nie są wykrywalne w osoczu krwi ani wydalinach. Biodostępność bezwzględna olmesartanu po podaniu doustnym w formie tabletek wynosi średnio 25,6%.²

Maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu około 2 godzin po podaniu doustnym. Istotną cechą farmakokinetyki olmesartanu jest proporcjonalny, niemal liniowy wzrost stężenia w osoczu wraz ze zwiększaniem pojedynczej dawki doustnej do około 80 mg. Co ważne z praktycznego punktu widzenia, pokarm wywiera minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.³

Olmesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (99,7%), jednak ryzyko istotnych klinicznie interakcji z innymi substancjami silnie wiążącymi się z białkami jest niewielkie, co potwierdzono brakiem znaczących interakcji z warfaryną. Stopień wiązania olmesartanu z komórkami krwi jest klinicznie nieistotny. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest relatywnie mała i wynosi 16-29 l.⁴

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce olmesartanu zależnych od płci pacjenta.⁵

Hydrochlorotiazyd – wchłanianie i dystrybucja

W przypadku hydrochlorotiazydu podawanego w skojarzeniu z olmesartanem medoksomilem, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 1,5-2 godzinach od podania dawki. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg.⁶

Metabolizm i eliminacja

Olmesartan medoksomil – metabolizm i eliminacja

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zwykle 1,3 l/h (CV 19%) i jest stosunkowo niski w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (około 90 l/h). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego węglem ¹⁴C, 10-16% podanej radioaktywności wykrywano w moczu (większość w ciągu 24 godzin), natomiast resztę w kale. Biorąc pod uwagę biodostępność systemową wynoszącą 25,6%, można stwierdzić, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i drogą wątrobowo-żółciową (około 60%).⁷

Cała wykryta radioaktywność pochodziła z olmesartanu, co wskazuje na brak innych istotnych metabolitów. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na znaczący udział dróg żółciowych w eliminacji olmesartanu, stosowanie leku u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁸

W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji olmesartanu wynosi od 10 do 15 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest po pierwszych kilku dawkach, a po 14 dniach ciągłego podawania nie występuje dalsza kumulacja leku. Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/h i jest niezależny od dawki.⁹

Hydrochlorotiazyd – metabolizm i eliminacja

Hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi w organizmie człowieka i jest wydalany niemal całkowicie w postaci niezmienionej z moczem. Około 60% dawki podanej doustnie ulega eliminacji w postaci niezmienionej w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 10-15 godzin.¹⁰

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami

Jednoczesne podawanie olmesartanu medoksomilu i hydrochlorotiazydu powoduje zmniejszenie dostępności ogólnoustrojowej hydrochlorotiazydu o około 20%, jednak ta redukcja nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Z kolei farmakokinetyka olmesartanu nie ulega zmianom podczas jednoczesnego stosowania z hydrochlorotiazydem.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem w wieku 65-75 lat pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie stacjonarnym jest zwiększone o około 35% w porównaniu z młodszymi pacjentami. U osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) wzrost ten jest jeszcze bardziej znaczący i wynosi około 44%.¹²

W przypadku hydrochlorotiazydu, dostępne dane sugerują, że ogólnoustrojowy klirens jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem, w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce olmesartanu. Pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym zwiększa się odpowiednio o 62%, 82% i 179% u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁴

W przypadku hydrochlorotiazydu, zaburzenia czynności nerek prowadzą do wydłużenia okresu półtrwania leku.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby również wpływają na farmakokinetykę olmesartanu. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu, wartości AUC były o 6% i 65% większe u pacjentów odpowiednio z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami. Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki wynosiła 0,26% u osób zdrowych, 0,34% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i 0,41% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami.¹⁶

Po wielokrotnym, doustnym podaniu dawek pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC olmesartanu była o około 65% większa niż u zdrowych ochotników, jednak wartości Cmax były podobne w obu grupach. Olmesartan medoksomil nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹⁸

Interakcje lekowe o znaczeniu farmakokinetycznym

Interakcja z kolesewelam

Jednoczesne podanie olmesartanu medoksomilu (40 mg) i kolesewelamu chlorowodorku (3750 mg) – substancji wiążącej kwasy żółciowe – zdrowym ochotnikom powoduje istotne zmiany farmakokinetyczne. Obserwowano zmniejszenie Cmax o 28% oraz AUC o 39% olmesartanu. Również podanie olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed kolesewelamu chlorowodorkiem wpływa na parametry farmakokinetyczne, choć w mniejszym stopniu – Cmax obniża się o 4%, a AUC o 15%. Niezależnie od odstępu czasowego między podaniem leków, okres półtrwania olmesartanu w fazie eliminacji ulega skróceniu o 50-52%.¹⁹